Die Aktivierung von Neutrophilen kann eine Tau-Belastung auslösen, die zum kognitiven Fortschreiten chronischer Schlafstörungen bei älteren Menschen ohne Demenz beiträgt

Jun 24, 2023

BMC Medicine Band 21, Artikelnummer: 205 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Untersuchung des komplexen Zusammenhangs zwischen chronischer Schlafstörung (CSD) und kognitivem Fortschritt.

Die Datenbank der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) wurde verwendet, um 784 nicht an Demenz erkrankte ältere Menschen über den Unterpunkt „Neuropsychiatric Inventory (NPI)-Schlaf“ in zwei Gruppen einzuteilen: eine Gruppe mit normalem Schlaf (528 Teilnehmer) und eine CSD-Gruppe (256 Teilnehmer). Es wurden Bluttranskriptomik, Blutneutrophile, Biomarker der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) für die Alzheimer-Krankheit (AD) und mit Neutrophilen in Zusammenhang stehende Entzündungsfaktoren gemessen. Wir untersuchten auch die Gen-Set-Enrichment-Analyse (GSEA), das Cox-Proportional-Hazards-Modell für Risikofaktoren sowie Mediations- und Interaktionseffekte zwischen Indikatoren. Die kognitive Progression ist definiert als die Progression von kognitiv normal zu leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI)/Demenz oder von MCI zu Demenz.

CSD könnte die kognitive Funktion erheblich beeinträchtigen. Die aktivierten Neutrophilenpfade für die kognitive Progression bei CSD wurden durch die Transkriptomik GSEA identifiziert, was sich in einem erhöhten Neutrophilenspiegel im Blut und seiner Korrelation mit der kognitiven Progression bei CSD widerspiegelte. Eine hohe Tau-Belastung vermittelte den Einfluss von Neutrophilen auf die kognitive Funktion und verschärfte das CSD-bedingte Risiko einer Atrophie des linken Hippocampus. Erhöhte Neutrophilen-bedingte Entzündungsfaktoren wurden bei der kognitiven Progression von CSD beobachtet und waren mit der Tau-Belastung des Gehirns verbunden.

Ein aktivierter Neutrophilen-Signalweg, der eine Tau-Pathologie auslöst, könnte den Mechanismus der kognitiven Progression bei CSD unterstreichen.

Peer-Review-Berichte

Weltweit sind mehr als 47 Millionen Menschen von Demenz betroffen, und Schätzungen zufolge verdoppelt sich die Zahl mit der steigenden Lebenserwartung alle 20 Jahre [1, 2]. Die Alzheimer-Krankheit (AD) macht 60 bis 70 % aller Demenzfälle aus [3], und die Anhäufung toxischer Formen von β-Amyloid (Aβ) und neurofibrillären Tau-Tangles im Gehirn wird als wichtigster pathologischer Mechanismus angesehen. Epidemiologischen Studien zufolge treten Schlafstörungen mit einer Prävalenz von 36 bis 69 % bei älteren Menschen deutlich häufiger auf [4]. Unbehandelt sind Schlafstörungen mit schwerwiegenden negativen Folgen verbunden, die von einer schlechten psychischen Gesundheit bis hin zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen reichen [5]. Gemäß dem Schlaf-Unterpunkt des Neuropsychiatrischen Inventars (NPI) besteht eine chronische Schlafstörung (CSD) aus 8 Aspekten, darunter Einschlafschwierigkeiten, oberflächlicher Schlaf, frühes Erwachen, Schlafstörungen, abnormales Nachtverhalten, übermäßige Schläfrigkeit am Tag, nächtliches Aufstehen, und andere nächtliche abnormale Verhaltensweisen. Es besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen Schlaf und neurodegenerativen Störungen wie AD, die durch Aβ- und Tau-Pathologien verursacht werden [6]. Es wurde festgestellt, dass längere Wachphasen oder Schlafentzug die extrazelluläre Freisetzung von Aβ [7, 8] und Tau [9, 10] regulieren. Neben der Aβ-Pathologie ist die Aktivierung einer Entzündungsreaktion ein weiterer biologisch potenzieller Mechanismus, der das CSD- und Demenzrisiko verknüpft. Man geht davon aus, dass es sich dabei um ein frühes Ereignis handelt, das mit dem Beginn und dem klinischen Verlauf von AD verbunden ist [11]. Der Mechanismus, durch den eine mit der AD-Pathologie verbundene Entzündung die Relevanz von CSD für die kognitive Funktion reguliert, bleibt unklar. Ein besseres Verständnis des Mechanismus der Wirkung von CSD auf den kognitiven Fortschritt kann dabei helfen, potenzielle Ziele für die Demenzprävention zu identifizieren.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Schlafstörungen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und das sympathische Nervensystem (SNS) beeinflussen können, die zusammen das Profil der proinflammatorischen Genexpression verändern [12] und einen Anstieg von Interleukin 6 (IL-) induzieren können. 6), C-reaktives Protein (CRP) [13], Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin 1β (IL-1β) [14] und vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) [15] . Zunehmende Beweise zeigen, dass Schlafstörungen mit systemischen Entzündungen zusammenhängen und dass Neutrophile als Marker der anhaltenden unspezifischen Entzündung und der ersten angeborenen Immunzelle die unkontrollierte Freisetzung toxischer Substanzen, einschließlich entzündlicher Zytokine und gewebeschädigender Materialien, induzieren können [ 16]. Es wurde wiederholt gezeigt, dass das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten mit obstruktiver Schlafapnoe zusammenhängt [16,17,18]. Die Aktivierung von Neutrophilen induziert die Freisetzung von extrazellulären Neutrophilenfallen (NETs), was zu einer Gefäßdestabilisierung [19], einem Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​[20] und einer Anfälligkeit des Gehirns für Schäden führt [21]. Mittlerweile fördern entzündliche Zytokine auch die Gefäßpermeabilität, die Adhäsion und Migration von Neutrophilen [22]. Diese Ergebnisse legen die Bedeutung von Neutrophilen bei CSD nahe, und wir würden uns auf die Auswirkungen von Neutrophilen auf den Zusammenhang zwischen CSD und kognitiver Funktion konzentrieren. In der vorliegenden Studie zeigte die Längsschnittanalyse den Zusammenhang von CSD mit der kognitiven Progression, und die Transkriptomik-Anreicherungsanalyse zeigte die aktivierten Neutrophilenpfade bei kognitiv progressiven Probanden mit CSD, was durch Analysen an Blutneutrophilen bestätigt wurde. Die Korrelation zwischen dem Neutrophilen-Signalweg und der Tau-Belastung im Gehirn könnte den Mechanismus aufdecken, durch den die Aktivierung von Neutrophilen eine Tau-Pathologie auslöst, die die kognitive Funktion bei CSD beeinträchtigt.

Die Daten von 2272 Erwachsenen wurden aus der Datenbank der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (http://adni.loni.usc.edu) abgerufen. ADNI ist ein standortübergreifender Datensatz, der 2003 eingeführt wurde und dazu dient, die klinischen Symptome, bildgebenden, genetischen und biochemischen Biomarker von AD zu testen. Die Datenerfassung und -weitergabe in ADNI wurde von den institutionellen Prüfungsausschüssen aller teilnehmenden Institutionen genehmigt. Gemäß der Deklaration von Helsinki wurde von allen Teilnehmern oder ihren Erziehungsberechtigten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer sind ältere Erwachsene im Alter von 55–90 Jahren. Jeder Teilnehmer hatte zu Studienbeginn ein persönliches Gespräch zur neuropsychologischen Beurteilung und eine jährliche Nachuntersuchung [23, 24]. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien sind im Flussdiagramm (Zusatzdatei 1) dargestellt. Die Probanden dieser Studie erhielten bei Nachuntersuchungen mindestens zweimal im Abstand von 6 Monaten eine NPI-Schlafuntersuchung [25, 26]. Die Teilnehmer, die bei jeder Nachuntersuchung über normalen Schlaf berichteten, wurden für die Gruppe mit normalem Schlaf ausgewählt (n = 528), und die Probanden, die zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung über Schlafschwierigkeiten berichteten (insgesamt ≥ 2 Mal), wurden für die CSD-Gruppe (n) ausgewählt = 256). Um Informationsverzerrungen zu vermeiden, wurden Patienten ausgeschlossen, die nur einmal über Schlafstörungen berichteten. Schließlich wurden insgesamt 784 ältere Menschen ohne Demenz in diese Studie einbezogen. Detaillierte NPI-Schlafbeurteilungen finden Sie in der Zusatzdatei 2.

Zu den kognitiven Beurteilungen gehörten das Mini-Mental State Examination (MMSE), das Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive (ADAS-cog), der Functional Activities Questionnaire (FAQ), das ADNI-MEM für das Gedächtnis und das Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Im ADNI hatten kognitiv normale Probanden MMSE-Werte von 24–30, ein Clinical Dementia Rating (CDR) von 0 und keine Gedächtnisbeschwerden. Probanden mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) hatten MMSE-Werte von 24–30, einen CDR-Wert von 0,5, eine vom Informanten gemeldete Gedächtnisstörung und objektive Hinweise auf Gedächtnisverlust. Bei der Nachuntersuchung wurde eine Demenz mit MMSE-Werten von 20–26, einem CDR-Wert von 0,5–1 und subjektiven Gedächtnisproblemen diagnostiziert, wie vom Probanden, Studienpartner oder Kliniker angegeben. Das detaillierte Kriterium finden Sie in der Zusatzdatei 2.

Die Einzelpersonen führten zu Studienbeginn persönliche Interviews und führten alle 6 Monate eine Nachuntersuchung durch. Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 168 Monate (28 Mal). An dieser Studie waren zu Beginn insgesamt 784 nicht an Demenz erkrankte ältere Menschen beteiligt, darunter Probanden mit normalen kognitiven Fähigkeiten und MCI. Im Rahmen der Nachuntersuchung wurden kognitiv stabile Individuen definiert als (1) stabiler normaler kognitiver Zustand, (2) stabiler MCI oder (3) MCI, der sich in einen kognitiv normalen Zustand umwandelt. In der Zwischenzeit wurden kognitiv fortschrittliche Personen definiert als (1) MCI, die zu Demenz fortschreiten, oder (2) kognitiv normale Personen, die zu MCI oder Demenz fortschreiten.

Nach dem Fasten über Nacht wurde den Teilnehmern am Morgen mittels Vakuumröhrchen Blut mit Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) entnommen. Die Blutproben wurden dann am selben Tag der Entnahme zur Analyse für routinemäßige Bluttests geschickt, einschließlich des Neutrophilenanteils im Blut.

Die DNA wurde mit dem QIAamp®DNA Blood Mini Kit extrahiert und durch die Polymerasekettenreaktion (PCR) mit den Vorwärtsprimern 5′-ACGGCTGTCCAAGGAGCTG-3′ (rs429358) und 5′-CTCCGCGATGCCGATGAC-3′ (rs7412) amplifiziert. Der APOE-Genotyp wurde mithilfe der RFLP-Technologie (Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus) bestimmt.

Die jährlichen Änderungsraten des Hippocampusvolumens wurden in Längsrichtung bei 198 Probanden gemessen, für die ≥ 3 MRT-Untersuchungen durch ADNI-Bildgebungsdaten verfügbar waren. Die methodischen Einzelheiten zur Messung des Hippocampusvolumens finden Sie in der Zusatzdatei 3 [27].

Vor der Analyse wurden alle Konzentrationen auf Z-Scores normalisiert und Ausreißer über ± 3δ wurden ausgeschlossen. Der Liquor von 771 Probanden wies typische AD-Biomarker auf, darunter Aβ42-, p-Tau- und t-Tau-Proteine. Diese Biomarker wurden mithilfe eines vollautomatischen und hochstandardisierten Roche Elecsys-Immunoassays nachgewiesen. Unterdessen wies der Liquor von 189 Probanden entzündliche Faktoren auf, darunter den Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor 1,2 (TNFR1,2); transformierender Wachstumsfaktor 1,2,3 (TGFβ1,2,3); Interleukin 6,7,21 (IL6,7,21); interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM1); und VCAM1. Diese Entzündungsmarker wurden mithilfe kommerziell erhältlicher Multiplex-Immunoassays (Millipore Sigma, Burlington, MA) nachgewiesen, die für CSF-Analytspiegel modifiziert wurden.

Das PAXgene Blood RNA Kit (Qiagen Inc., Valencia, CA, USA) wurde zur Reinigung der Gesamt-RNA aus dem in einem PAXgene Blood RNA-Röhrchen gesammelten Vollblut verwendet. Das Affymetrix Human Genome U219 Array (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) wurde für die Expressionsprofilierung in ADNI verwendet. Die Qualität der Genexpressionsdaten, einschließlich Probenqualität, Hybridisierung und Gesamtsignalqualität, wurde mit der Affymetrix Expression Console-Software und Partek Genomic Suite 6.6 analysiert. Die rohen Ausdruckswerte wurden mithilfe der RMA-Normalisierungsmethode (Robust Multichip Average) vorverarbeitet.

An 88 kognitiv stabilen und 54 kognitiv progressiven Probanden mit CSD wurde eine Anreicherungsanalyse durchgeführt, um die aktivierten Signalwege für den kognitiven Fortschritt zu untersuchen. Die Gen-Set-Anreicherungsanalyse (GSEA) [28] in R wurde verwendet, um den biologischen Prozess (BP) des Gen-Ontologie-Begriffs (GO) über c5.go.bp.v7.5.symbols.gmt in der Molecular Signatures Database zu screenen (MSigDB) [28], der GO-Biological-Process-2018.txt in der Enrichr-Datenbank als Referenzgensatz und die Disease-Perturbations-from-GEO-up.txt in der Enrichr-Datenbank [29] für den Pfad Begriff zwischen den Gruppen. Ein Wert von angepasstem p < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Der Mann-Whitney-U-Test wurde für kontinuierliche Variablen mit Nichtnormalverteilungen verwendet, während der Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen verwendet wurde, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu testen.

Das lineare Mixed-Effects-Modell stellte die Auswirkungen von CSD auf klinische Längsschnittergebnisse dar, einschließlich der kognitiven Funktion und der Funktion sozialer Aktivität. Das Modell umfasste zufällige Steigungs- und Schnittpunktterme für jeden Teilnehmer. Die Wirkung von Neutrophilen auf die kognitive Funktion wurde mithilfe der hierarchischen Regression nachgewiesen. Der Risikofaktor von CSD für die kognitive Progression wurde mithilfe eines zeitabhängigen Cox-Proportional-Hazards-Modells vorhergesagt. Um Störungen durch mehrere Faktoren wie Tau-Belastung einschließlich Liquor-t-Tau und p-Tau sowie andere psychiatrische Symptome wie Depression, Appetit, Anomalie, Reizbarkeit, Enthemmung, Hochstimmung und Unruhe zu kontrollieren, wurden sie alle in das Cox-Regressionsmodell einbezogen . Um den Unterschied zu beseitigen, der durch eine Reihe kognitiver Funktionen zwischen normal und MCI verursacht wird, wurde neben demografischen Faktoren auch der Baseline Global Cognition Score (MMSE) in das Cox-Regressionsmodell einbezogen, um das kognitive Progressionsrisiko von CSD oder Neutrophilen zu bewerten. Eine eingeschränkte kubische Spline-Kurve (RCS) wurde verwendet, um den Zusammenhang zwischen Neutrophilen im Blut und dem kognitiven Ergebnis zu untersuchen. RCS ermöglicht die Schwellenwertidentifizierung von Neutrophilen hinsichtlich des kognitiven Progressionsrisikos. Entsprechend dem Schwellenwert von 61,33 teilten wir die Kohorte dann in zwei Untergruppen ein (Gruppe mit niedrigem Neutrophilenwert < 61,633 % gegenüber Gruppe mit hohem Neutrophilenwert > 61,633 %). Zusätzlich wurde eine Kaplan-Meier-Kurve verwendet, um das Risiko einer kognitiven Progression darzustellen. Um die jährlichen Änderungsraten der Kognition und des Hippocampusvolumens zu bestimmen, verwendeten wir die angepassten linearen gemischten Modelle mit MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA, ADNI-MEM und Hippocampusvolumina als abhängigen Variablen und der Zeit (Jahre ab dem Ausgangswert) als unabhängige Variablen. Kontrolle des zufälligen Schnittpunkts und der zufälligen Steigung. Anschließend wurde für jedes Fachgebiet eine Steigung für die jährliche Änderungsrate erstellt. Längsschnittanalysen waren auf Probanden mit mindestens drei Zeitpunkten beschränkt.

Routinemäßige Blutuntersuchung auf Neutrophile und Entzündungsfaktoren im Liquor, einschließlich TNFR1,2; TGFβ1,2,3; IL-6,7,21; ICAM1; und VCAM1 wurden mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests zwischen der Normal- und der CSD-Gruppe verglichen. Zur Anpassung des p-Werts wurde die Benjamini-Hochberg-Korrektur verwendet.

Wir verwendeten eine Kovarianzanalyse (ANCOVA), um zu testen, ob die Positivität von CSF-t-tau oder -p-tau den Zusammenhang zwischen CSD und Hippocampusatrophie verstärkte, nachdem wir die Haupteffekte von Schlaf und Tau-Belastung (CSF-p-tau oder t-tau) kontrolliert hatten. , Alter, Geschlecht, Bildung, APOE und intrakranielles Volumen. Die p-Tau-Positivität wurde als p-Tau > 21,8 pg/ml und die t-Tau-Positivität als t-Tau > 245 pg/ml definiert. Der p-Wert wurde mithilfe einer Bonferroni-Korrektur mit einem α-Schwellenwert von 0,025 korrigiert.

Mithilfe einer Mediationsanalyse wurde untersucht, welche Wege den Zusammenhang zwischen Blutneutrophilen und kognitiven Funktionen vermittelten. Durch eine explorative Analyse ordneten wir X dem Neutrophilenanteil im Blut zu, M (Mediator) der Tau-Belastung im Gehirn (CSF-t-tau oder p-tau zu Studienbeginn) und Y als Ergebnis (kognitive Funktion und soziale Aktivitätsfunktion nach 2 Jahren). nachverfolgen). Anschließend interpretierten wir den Gesamteffekt als die Amplitude der Neutrophilen im kognitiven Fortschritt, sowohl direkt als auch über Zwischenstufen der Tau-Pathologie. Als nächstes schätzten wir die Auswirkungen der Tau-Belastung auf das kognitive Ergebnis, nachdem wir den Zusammenhang für einen potenziellen Mediator beobachtet hatten. Alter, Bildung, Geschlecht und APOE-Genotyp wurden als Kovariaten einbezogen, und die gesamten, direkten und indirekten Effekte wurden mithilfe von Modell 4 (Vermittlung) des PROCESS-Makros durch das bruceR-Paket in R mit einem Bootstrapping-Modul von 1000 Iterationen geschätzt.

Die statistische Signifikanz aller Tests hatte einen p-Wert von < 0,05. Alle Analysen wurden mit SPSS 17.0 oder R Version 4.2.0 durchgeführt.

Insgesamt wurden 784 ältere Menschen in die vorliegende Studie einbezogen, und ihre ADNI-Merkmale sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Teilnehmer waren 72,91 ± 7,04 Jahre alt, hatten MMSE-Werte von 28,31 ± 1,72 und hatten eine mittlere Bildung von 16,29 ± 2,64 Jahren . Männliche Teilnehmer machten 55,7 % der Gesamtteilnehmerzahl aus. Probanden mit CSD hatten eine geringere Bildung, stärker beeinträchtigte kognitive Funktionen und eine geringere soziale Aktivitätsfunktion (p < 0,05) (Tabelle 1, Abb. 1A1–A5). Kognitiv fortgeschrittene ältere Menschen mit CSD waren tendenziell APOE-ε4-Träger.

Insgesamt 784 Personen wurden zu Studienbeginn und bei der jährlichen Nachuntersuchung persönlich befragt, mit einer gesamten Nachbeobachtungszeit von bis zu 168 Monaten (n = insgesamt 4.253 Personen). Probanden mit CSD zeigten im Vergleich zu normalem Schlaf eine stärkere longitudinale kognitive Beeinträchtigung und eine geringere soziale Aktivitätsfunktion. Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der Steigung der Linien zwischen den beiden Gruppen (Abb. 1B1–B5).

Während der Nachbeobachtungszeit gab es in der CSD-Gruppe 35 stabil normale kognitive Probanden, 125 stabile MCI-Probanden, 22 normale Probanden, die eine MCI entwickelten, und 74 MCI-Probanden, die eine Demenz entwickelten. In der Gruppe mit normalem Schlaf befanden sich 224 stabil normale kognitive Probanden, 175 stabile MCI-Probanden, 33 normale Probanden entwickelten MCI, 84 MCI-Probanden entwickelten Demenz, 1 normaler Proband entwickelte Demenz und 11 MCI-Probanden kehrten in den Normalzustand zurück. Die Ergebnisse der Kaplan-Meier-Analyse zeigten einen signifikanten Unterschied im kumulativen Anteil von Personen mit kognitiver Stabilität zwischen der Normalschlaf- und der CSD-Gruppe (p = 0,009) (Abb. 1C). Die CSD-Gruppe zeigte im Vergleich zur Gruppe mit normalem Schlaf ein erhöhtes Risiko einer kognitiven Progression gemäß dem Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Alter, Bildungsjahren, Geschlecht, APOE, Gehirn-Tau-Belastung, MMSE-Ausgangswert und mehreren psychiatrischen Symptomen als Kovariaten (Abb . 1D).

CSD kann das Risiko eines kognitiven Verfalls erheblich erhöhen. Die signifikanten Unterschiede bei MMSE, FAQ, MoCA und ADNI-MEM zwischen der Normalschlaf- und der CSD-Gruppe zu Studienbeginn, mit Ausnahme des ADAS-cog-Scores. NS p > 0,05, *p < 0,05, ***p < 0,001 (A1–A5). Die Unterschiede bei MMSE, ADAS-cog, FAQ, MoCA und ADNI-MEM bei der Nachuntersuchung zwischen den beiden Gruppen basieren auf dem linearen Mixed-Effects-Modell nach Anpassung an Alter, Bildungsjahre, Geschlecht und APOE-Status. Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der Steigung der Linien zwischen den beiden Gruppen (B1–B5). Eine Kaplan-Meier-Kurve zeigte, dass die CSD-Gruppe mit einem höheren Risiko einer kognitiven Progression verbunden war als die Gruppe mit normalem Schlaf (C). Das Cox-Proportional-Hazards-Modell schätzte das Risiko einer kognitiven Progression bei CSD nach Anpassung an Alter, Bildungsjahre, Geschlecht, APOE-Status, MMSE-Ausgangswert, Liquor-t-Tau, Liquor-p-Tau und mehrere psychiatrische Symptome (D).

Unter den CSD-Älteren gab es 88 kognitiv stabile und 54 kognitiv fortgeschrittene Probanden. Für GSEA wurden insgesamt 19.456 exprimierte Gene verwendet. Die GO-Analyse des biologischen Prozesses (BP) zeigte, dass die mit der Aktivierung von Neutrophilen verbundenen Signalwege bei kognitiv fortschrittlichen Probanden aus den Datenbanken Enrichr (Abb. 2A1, A2) und MSig (Abb. 2C1, C2) signifikant angereichert waren. Die Analyse des Krankheitspfads zeigte, dass der AD-relevante Pfad bei kognitiv fortgeschrittenen Probanden aus der Enrichr-Datenbank signifikant angereichert war (Abb. 2B1, B2).

Die aktivierten Neutrophilen- und AD-Pathologiepfade für den kognitiven Fortschritt bei CSD durch Anreicherungsanalyse. Die GO-BP-Analyse zeigte die Pfade im Zusammenhang mit der Aktivierung von Neutrophilen aus der Enrichr-Datenbank (A1, A2) und der MSig-Datenbank (C1, C2) und die Krankheitsanreicherungsanalyse zeigte die Pfade im Zusammenhang mit der AD-Pathologie aus der Enrichr-Datenbank (B1, B2) bei kognitiv progressiven Probanden im Vergleich zu kognitiv stabilen Probanden mit CSD

Bei insgesamt 720 Teilnehmern wurde ein routinemäßiger Bluttest auf Neutrophile durchgeführt, und bei 771 Probanden wurde der CSF-AD-Biomarkertest durchgeführt. Kognitiv fortschrittliche Probanden mit CSD hatten im Vergleich zu kognitiv normalen Probanden mit CSD einen höheren Anteil an Neutrophilen im Blut; Es gab jedoch keinen Unterschied im Blutneutrophilenanteil zwischen kognitiv progressiven und kognitiv normalen Probanden ohne CSD (Tabelle 1) (Abb. 3A1) (angepasster p < 0,05). Es gab signifikante Unterschiede in den Aβ-, t-Tau- oder p-Tau-Spiegeln zwischen kognitiv normalen und kognitiv progressiven Probanden, sowohl in der Normalschlaf- als auch in der CSD-Gruppe (Tabelle 1) (angepasster p < 0,05) (Tabelle 1). Die hierarchische Regression zeigte den Einfluss des Neutrophilenanteils auf die jährliche Veränderung der kognitiven Funktion, einschließlich FAQ, MMSE, ADAS-cog und ADNI-MEM, bei allen Probanden (Tabelle 2).

Die signifikanten Unterschiede im Blut-Neutrophilenanteil zwischen der kognitiv stabilen und der kognitiv progressiven Gruppe mit CSD zu Studienbeginn. NS adj p > 0,05, *adj p < 0,05 (A). Das relative Risiko einer kognitiven Progression war größer als 1,0 für den Schwellenwert für Neutrophile (%) von 61,633, und die Beziehung zwischen Neutrophilen (%) und der entsprechenden HR war oberhalb dieses Schwellenwerts bei CSD-Probanden (B1) linear, es gab jedoch keinen solchen Zusammenhang bei normal schlafenden Probanden (B2). Gemäß dem Cox-Proportional-Hazards-Modell war der Neutrophilenanteil im Blut ein Risikofaktor für die kognitive Progression in der CSD-Gruppe (C1), nicht jedoch in der Gruppe mit normalem Schlaf (C2). Eine Kaplan-Meier-Kurve, die zeigt, dass Probanden mit einem höheren Anteil an Neutrophilen im Blut mit einem höheren Risiko einer kognitiven Progression verbunden waren (D). Der Spearman-Test zeigte, dass der Neutrophilenanteil und die Neutrophilengruppe mit den CSF-AD-Biomarkerwerten, der kognitiven Grundfunktion und den jährlichen Veränderungen der kognitiven Funktion, einschließlich ADAS-cog, MoCA, MMSE, FAQ und MEM, korrelierten. *adj p < 0,05 (E)

Eine RCS-Analyse wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Neutrophilen im Blut und dem kognitiven Ergebnis weiter zu untersuchen. Das Risiko einer kognitiven Progression stieg mit steigenden Neutrophilenwerten im Blut bei CSD-Probanden (Abb. 3B1), wobei der Schwellenwert für den Neutrophilenanteil im Blut bei 61,633 lag. Dieser Zusammenhang wurde bei normal schlafenden Probanden nicht beobachtet (Abb. 3B2). Personen mit höheren Neutrophilenwerten zeigten ein erhöhtes Risiko einer kognitiven Progression durch die Cox-Regression, wobei Alter, Bildung, Geschlecht, APOE und MMSE-Ausgangswert bei CSD-Probanden als Kovariaten dienten (Abb. 3C1), nicht jedoch bei normal schlafenden Probanden (Abb. 3C2). ). Die Überlebensanalyse mithilfe der Kaplan-Meier-Kurve ergab, dass Probanden mit höheren Neutrophilenwerten bei allen Probanden eine signifikante Tendenz zur kognitiven Progression aufwiesen (Abb. 3D). Es wurden auch signifikante Korrelationen zwischen Blutneutrophilen und jährlichen Veränderungen der kognitiven Funktion beobachtet, einschließlich MMSE, MEM, FAQ, MoCA und ADAS-cog (angepasster p < 0,05) (Abb. 3E).

Wir untersuchten, ob höhere t-Tau- und p-Tau-Spiegel die Wirkung von CSD auf das zukünftige Hippocampusvolumen verstärken. Unsere Ergebnisse zeigten eine signifikante Wechselwirkung zwischen CSD und p-Tau-Positivität (F = 7,847, angepasster p = 0,021) und Wechselwirkung zwischen CSD und t-Tau-Positivität (F = 8,459, angepasster p = 0,018) auf die jährliche Veränderungsrate des linken Hippocampus Volumen in Proben mit höherem Neutrophilengehalt (Abb. 4B1, B2), aber keine signifikanten Ergebnisse in allen Proben (Abb. 4A1, A2), nach Kontrolle der Haupteffekte von Schlaf, Tau-Belastung (t-Tau- oder p-Tau-Spiegel). ) und Demografie. Darüber hinaus wurde keine solche Interaktion bei der jährlichen Änderungsrate des rechten Hippocampusvolumens beobachtet. Wir fanden heraus, dass sowohl t-Tau als auch p-Tau den Zusammenhang zwischen Neutrophilen im Blut und kognitiver Funktion (ADAS-cog, MMSE und FAQ) bei der Nachbeobachtung nach 2 Jahren vermittelten. Der Mediationseffekt wurde als partiell angesehen, wobei der Anteil der Mediation zwischen 21 und 36 % lag (Abb. 4C1–C6).

Die Interaktions- und Vermittlungseffekte des Neutrophilenanteils im Blut auf die Tau-Belastung des Gehirns. Der Wechselwirkungseffekt der Tau-Belastung auf longitudinale schlafbezogene Veränderungen des Hippocampusvolumens wurde in der Probe mit hohem Neutrophilengehalt (B1, B2) beobachtet, jedoch nicht in der gepoolten Probe (mit hohem und niedrigem Neutrophilengehalt) (A1, A2). NS adj p > 0,05, *adj p < 0,05. Die Mediationsanalyse zeigte die Mediationseffekte der Tau-Belastung, einschließlich Liquor-t-Tau (C1–C3) und p-Tau (C4–C6), auf den Neutrophilenanteil im Blut innerhalb einer 2-Jahres-Nachbeobachtung der kognitiven Ergebnisse. Die blauen Linien zeigten den Gesamteffekt (c), die blauen gepunkteten Linien zeigten den direkten Effekt (c′) und die grünen Linien zeigten die Vermittlungseffekte (a*b) der Tau-Belastung. Die Pfadgewichtung wurde als Effekt und p-Wert ausgedrückt

Wir untersuchten Entzündungsfaktoren im Liquor bei 189 Probanden und stellten fest, dass bei kognitiv progressiven Probanden mit CSD (angepasster p < 0,05) höhere Werte an Entzündungsfaktoren, einschließlich ICAM1, VCAM1, TNFR2 und TGFβ1, vorhanden waren, bei kognitiv progressiven Probanden mit normalem Schlaf jedoch nicht (Tabelle 1, Abb. 5A1–A4). Weitere sechs Entzündungsfaktoren, einschließlich TNFR1; TGFβ2,3; IL-6,7,21 wurden zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich beobachtet (Tabelle 1). Die Korrelationsanalyse zeigte, dass diese vier Entzündungsfaktoren signifikant mit den p-Tau- (Abb. 5B1–B4) und t-Tau-Spiegeln (Abb. 5C1–C4) im Liquor assoziiert waren, insbesondere bei Personen mit CSD (p < 0,05).

Der Unterschied bei Neutrophilen-bedingten Entzündungsfaktoren, einschließlich CSF ICAM1, VCAM1, TNFR2 und TGFβ1, zwischen der kognitiv stabilen und der kognitiv progressiven Gruppe bei älteren Menschen mit CSD, jedoch nicht bei älteren Menschen mit normalem Schlaf. NS adj p > 0,05, *adj p < 0,01 (A1–A4). Diese vier Faktoren korrelierten signifikant mit den CSF-p-Tau-Spiegeln (B1–B4) und CSF-t-Tau-Spiegeln (C1–C4).

Die vorliegende Studie kam zu vier Hauptergebnissen. Erstens könnte CSD die kognitive Funktion erheblich beeinträchtigen. Zweitens fanden wir signifikante Auswirkungen von Blutneutrophilen auf die durch CSD induzierte kognitive Progression. Drittens vermittelte die Tau-Belastung die Assoziation von Blutneutrophilen mit der kognitiven Funktion und erhöhte das CSD-bedingte Risiko einer Atrophie des linken Hippocampus. Viertens waren die mit Neutrophilen verbundenen Entzündungsfaktoren erhöht und korrelierten mit der Tau-Belastung bei kognitiv progressiven älteren Menschen mit CSD.

Unsere Ergebnisse stimmten mit früheren Längsschnittstudien überein, die zeigten, dass CSD den kognitiven Fortschritt vorhersagen kann [30, 31]. Nach 14 Jahren Nachbeobachtung fanden wir einen signifikanten Unterschied in der kognitiven Funktion zwischen der Normalschlaf- und der CSD-Gruppe. Es wurde auch berichtet, dass Schlafstörungen mit einem erhöhten AD-Risiko verbunden sind. Eine Studie mit 20 Teilnehmern, denen C-Leucin zur Messung der Aβ-Kinetik infundiert wurde, zeigte, dass akuter Schlafentzug die Aβ38-, Aβ40- und Aβ42-Spiegel über Nacht um 25 bis 30 % erhöhte [32]. Pathologisch hohes p-Tau und Gliose wurden auch im Hippocampus von CSD-Mäusen festgestellt [33]. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen fanden wir keine signifikanten Veränderungen der Aβ-, t-Tau- oder p-Tau-Spiegel bei CSD-Patienten, sondern nur bei kognitiv fortgeschrittenen älteren Menschen, unabhängig davon, ob sie an CSD litten oder nicht. Dieser Befund legt nahe, dass die AD-Pathologie nicht die Hauptpathologie des kognitiven Rückgangs bei CSD ist, aber eng damit zusammenhängt.

Die GSEA ergab, dass die Aktivierung von Neutrophilen und die AD-Pathologie mögliche Wege sind. Tauopathie, ein typisches pathologisches Merkmal von AD, kann nachweislich Schlafstörungen verursachen. Schlafstörungen wurden auch im transgenen Mausmodell mit überexprimierter menschlicher Tau-Mutation beobachtet [34]. Bemerkenswerterweise fanden wir bei den kognitiv fortgeschrittenen Probanden mit CSD signifikante Veränderungen der t-Tau- und p-Tau-Spiegel. Im Vergleich zur Tau-Pathologie wurde der aktivierte Neutrophilenweg weniger untersucht. Frühere Studien zeigten, dass sozialer Stress die entzündliche Genexpression im Leukozyten-Transkriptom hochreguliert [35]. Eine Studie über teilweisen nächtlichen Schlafentzug ergab auch eine Verschiebung der Leukozyten-Transkriptionsprofile hin zur Expression von Genen, die mit zellulärer Seneszenz assoziiert sind [36]. Wir fanden heraus, dass die Neutrophilenzahl im Blut bei kognitiv fortgeschrittenen Probanden mit CSD erhöht war. In ähnlicher Weise wurde auch der Zustand hyperaktiver Neutrophilen mit der Geschwindigkeit der kognitiven Progression in Verbindung gebracht [37]. Laut der Framingham Heart Study hatten Personen mit einem höheren Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis ein höheres Risiko für eine spätere Demenz [38]. Unsere Studie ergab, dass bei Personen mit CSD ein erhebliches Risiko für eine kognitive Progression im Zusammenhang mit den Neutrophilenwerten im Blut besteht.

Als nächstes untersuchten wir die Wechselwirkung zwischen den beiden Signalwegen: AD-Pathologie und Neutrophilenaktivierung und wie diese Wechselwirkung zum kognitiven Fortschritt von CSD beitrug. Die Mediationsanalyse zeigte, dass t-Tau und p-Tau den Zusammenhang zwischen Blutneutrophilen und kognitiver Progression vermittelten und die Effekte zwischen 21 und 36 % schwankten. Die Interaktionsanalyse zeigte, dass vor dem Hintergrund hoher Neutrophilenwerte im Blut ein hoher t-Tau- und p-Tau-Wert im Liquor die Wirkung von CSD auf die Atrophie des linken Hippocampus verstärken könnte. Daher stellten wir die Hypothese auf, dass eine mit Neutrophilen verbundene Neuroimmunität möglicherweise eine Tau-Pathologie auslösen oder verschlimmern könnte, was zur Atrophie des linken Hippocampus und der anschließenden kognitiven Progression bei CSD beiträgt.

Durch hierarchische Regression fanden wir heraus, dass Neutrophile im Blut die jährliche Veränderung der kognitiven Funktion unabhängig von den t-Tau- und p-Tau-Spiegeln im Liquor beeinflussten, trotz der geringen Werte der R2-Änderung zwischen den Modellen mit und ohne Neutrophile. Der mögliche Mechanismus besteht darin, dass die Aktivierung von Neutrophilen bei CSD im Anfangsstadium beginnt, dann in den perivaskulären Raum des Gehirns wandert und schließlich eine Tau-Pathologie auslöst, was möglicherweise den kleinen, aber signifikanten Effekt von Neutrophilen auf den kognitiven Fortschritt erklärt. Daher gingen wir davon aus, dass nachgeschaltete Entzündungsfaktoren von Neutrophilen direkte Auswirkungen auf die kognitive Weiterentwicklung durch Tau-Pathologie haben könnten. Neutrophile haben einen sehr kurzen Lebenszyklus von bis zu 6 Tagen im peripheren Kreislauf [39]. Bei einer typischen Entzündung werden Neutrophile beseitigt, wenn der anfängliche Entzündungsschub abgeklungen ist. Bei CSD werden Neutrophile jedoch durch Chemokine wie Interleukin 8 (IL8) und C5a-Komplement rekrutiert und wandern in den perizerebrovaskulären Raum. Dadurch können Neutrophile an Endothelzellen haften, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Entzündungsfaktoren freisetzen, die neuronale Schäden verursachen [40].

Wir fanden vier Faktoren, die im Liquor signifikant erhöht waren, darunter ICAM1, VCAM1, TNFR2 und TGFβ1. ICAM1 und VCAM1, die für die Adhäsion von Neutrophilen und die transendotheliale Migration erforderlich sind, werden in Endothelzellen stark exprimiert [41]. TNFR2 wird hauptsächlich in Immunzellen wie Neutrophilen exprimiert und wirkt als starkes proinflammatorisches Zytokin. TGFβ1 ist an der Aktivierung myeloider Zellen beteiligt, insbesondere an der Aktivierung und Degranulation von Neutrophilen [42]. Aufgrund der Neutrophilen-adhärenten und entzündlichen Natur dieser vier Faktoren lässt ihre Hochregulierung darauf schließen, dass die Aktivierung des Neutrophilen-Downstream-Signalwegs während des kognitiven Fortschreitens von CSD erfolgt. Darüber hinaus korrelierten ihre Werte mit t-Tau und p-Tau im Liquor, was darauf hindeutet, dass der aktivierte Neutrophilenweg eng mit der Tau-Belastung und der Gehirnfunktion zusammenhängt. Ähnliche Ergebnisse einer großen Kohortenstudie ergaben, dass höhere ICAM1-Spiegel im Liquor das Risiko für die Entwicklung einer AD-Demenz erhöhten und mit erhöhten t-Tau- und p-Tau-Spiegeln im Liquor verbunden waren [43]. Darüber hinaus erhöhte die chronische TNF-Behandlung die Freisetzung toxischer extrazellulärer Proteinaggregate, die mit der AD-Pathologie in Zusammenhang stehen [44]. Die oben genannten Ergebnisse deuten darauf hin, dass Neutrophilen-assoziierte entzündliche Zytokine eine synergistische Neurotoxizität induzieren können, die die Neurodegeneration verschlimmert.

Die vorliegende Studie wies einige Einschränkungen auf. Aufgrund des Mangels an Follow-up-Daten zu Blutneutrophilen war der Trend der Blutneutrophilen bei CSD unklar. Außerdem wurde nur eine CSF-t-Tau- und p-Tau-Analyse durchgeführt, jedoch keine Tau-PET-Bildgebung, was die Untersuchung der regionalen Tau-Pathologie bei CSD einschränkte. Darüber hinaus umfasste diese Studie zu Studienbeginn sowohl kognitiv normale als auch MCI-Probanden, was sich möglicherweise auf die Verzerrung der Bevölkerungsheterogenität ausgewirkt hat. Daher wurde der Basiswert der kognitiven Funktion in die Cox-Regressionsanalyse einbezogen, um kognitive Verzerrungen zu beseitigen. Blutneutrophile und Liquor-Tauopathie wurden als potenzielle Schlüsselpfade in der ADNI-Kohorte identifiziert, und zukünftige Multi-Kohorten-Studien sind zur weiteren Validierung erforderlich.

Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass CSD mit kognitiver Progression verbunden ist und dass der aktivierte Neutrophilenweg an diesem Prozess beteiligt ist. Eine mit Neutrophilen verbundene Neuroimmunität kann die Tau-Pathologie verschlimmern und zur kognitiven Weiterentwicklung im Zusammenhang mit CSD beitragen.

ADNI ist unter http://adni.loni.usc.edu verfügbar.

Alzheimer-Erkrankung

Skala zur kognitiven Beurteilung der Alzheimer-Krankheit

Neuroimaging-Initiative zur Alzheimer-Krankheit

Analyse der Kovarianz

β-Amyloid

Blut-Hirn-Schranke

Biologischer Prozess

Klinische Demenzbewertung

C-reaktives Protein

Chronische Schlafstörung

Liquor cerebrospinalis

Ethylendiamintetraessigsäure

Fragebogen zu funktionalen Aktivitäten

Gen-Ontologie

Analyse der Gen-Set-Anreicherung

Hypothalamus-Hypophyse-Nebenniere

Interzelluläres Adhäsionsmolekül 1

Interleukin 1β

Interleukin 6

Interleukin 6

Leichte kognitive Einschränkung

Mini-Mental-Staatsexamen

Kognitive Bewertung in Montreal

Extrazelluläre Neutrophilenfallen

Neuropsychiatrisches Inventar

Eingeschränkter kubischer Spline

Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus

Robuster Multichip-Durchschnitt

Sympathisches Nervensystem

Transformierender Wachstumsfaktor 1

Rezeptor für Tumornekrosefaktor

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Die Datenerfassung und -weitergabe für den ADNI-Datenabschnitt wurde von der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (National Institutes of Health Grant U01 AG024904) und DOD ADNI (Auszeichnungsnummer des Verteidigungsministeriums W81XWH-12-2-0012) finanziert. ADNI wird vom National Institute on Aging und dem National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering sowie durch großzügige Beiträge der folgenden Organisationen finanziert: AbbVie; Alzheimer-Vereinigung; Alzheimer's Drug Discovery Foundation; Araclon Biotech; BioClinica, Inc.; Biogen; Bristol-Myers Squibb Company; CereSpir, Inc.; Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly und Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. und sein Tochterunternehmen Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Leuchtkraft; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx-Forschung; Neurotrack-Technologien; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal-Bildgebung; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; und Übergangstherapeutika. Die Canadian Institutes of Health Research finanzieren die klinischen ADNI-Standorte in Kanada. Beiträge des Privatsektors werden von der Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org) unterstützt. Das Northern California Institute for Research and Education ist die Förderorganisation und die Studie wird vom Alzheimer's Therapeutic Research Institute an der University of Southern California koordiniert. ADNI-Daten werden vom Laboratory for Neuro Imaging an der University of Southern California veröffentlicht.

Die Daten in diesem Artikel stammen aus der Datenbank der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (http://adni.loni.usc.edu). Die Ermittler des ADNI trugen zum Design und den Daten des ADNI bei, waren jedoch nicht an der Analyse oder dem Verfassen dieses Berichts beteiligt. Eine vollständige Liste der ADNI-Ermittler finden Sie unter http://adni.loni.usc.edu/wpcontent/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknow-ledgement_List.pdf.

Die Studie wird teilweise durch Zuschüsse der National Natural Science Foundation of China (82271607, 81830059, 81301139), des Special Sub Project of Strategic Leading Science and Technology der Chinese Academy of Sciences (XDA12040101) und des Clinical Research Center Project of Shanghai unterstützt Mental Health Center (CRC2017ZD02) und das National Science and Technology Support Program of China (2009BAI77B03).

Lin Sun, Jie Zhang und Wei Li haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Abteilung für Psychiatrie, Zentrum für Alzheimer-Krankheit und verwandte Störungen, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, No. 600 South Wanping Road, Xuhui District, Shanghai, China

Lin Sun, Wei Li, Jianhua Sheng und Shifu Xiao

Schlüssellabor für die Reparatur und Regeneration von Wirbelsäulen- und Rückenmarksverletzungen des Bildungsministeriums, Orthopädische Abteilung des Tongji-Krankenhauses, Medizinische Fakultät, Tongji-Universität, Shanghai, China

Jie Zhang

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SL hat das Manuskript entworfen und verfasst. SL, ZJ und LW analysierten die Daten. XSF und SJH überwachten das Experiment. Die ADNI-Datenbank lieferte Datenunterstützung für diese Studie. Die Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Lin Sun, Jianhua Sheng oder Shifu Xiao.

Die Datenerfassung und -weitergabe im ADNI wurde von den institutionellen Prüfungsausschüssen aller teilnehmenden Institutionen genehmigt. Gemäß der Deklaration von Helsinki wurde von allen Teilnehmern oder ihren Erziehungsberechtigten eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Alle Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Veröffentlichung der Ergebnisse.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Ergänzende Beschreibung der enthaltenen Fächer und Skalenbewertung.

Flussdiagramm der Einschluss- und Ausschlusskriterien.

Ergänzende Methoden zur Berechnung des Hippocampusvolumens.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Sun, L., Zhang, J., Li, W. et al. Die Aktivierung von Neutrophilen kann eine Tau-Belastung auslösen, die zum kognitiven Fortschreiten chronischer Schlafstörungen bei älteren Menschen ohne Demenz beiträgt. BMC Med 21, 205 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02910-x

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Eingegangen: 18. Januar 2023

Angenommen: 25. Mai 2023

Veröffentlicht: 06. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02910-x

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