Verlust der Nierenfunktion und Fortschreiten der Albuminurie bei GLP

Mar 19, 2023

Kardiovaskuläre Diabetologie Band 22, Artikelnummer: 126 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In klinischen Studien, an denen Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) und hohem kardiovaskulärem Risiko teilnahmen, verbesserten viele Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RAs) den Albuminurie-Status und milderten möglicherweise den Nierenfunktionsverlust. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zu den Auswirkungen von GLP-1-RAs auf den Albuminurie-Status und die Nierenfunktion in realen Umgebungen vor, einschließlich Populationen mit einem geringeren kardiovaskulären und Nieren-Ausgangsrisiko. Wir haben den Zusammenhang zwischen der Entstehung von GLP-1-RAs und den langfristigen Nierenergebnissen in der Datenbank von Maccabi Healthcare Services, Israel, untersucht.

Erwachsene mit Typ-2-Diabetes, die mit ≥ 2 blutzuckersenkenden Mitteln behandelt wurden und zwischen 2010 und 2019 mit GLP-1-RAs oder Basalinsulin begonnen hatten, erhielten einen Propensity-Score-Matching (1:1) und wurden bis Oktober 2021 nachbeobachtet (Intention-to-Treat [ITT]). In einer Analyse im behandelten Zustand (AT) wurde die Nachbeobachtung auch beim Absetzen der Studienmedikation oder beim Beginn der Vergleichstherapie zensiert. Wir bewerteten das Risiko eines kombinierten Nierenergebnisses, einschließlich eines bestätigten eGFR-Verlusts von ≥ 40 % oder einer Nierenerkrankung im Endstadium, sowie das Risiko einer neuen Makroalbuminurie. Der Behandlungseffekt auf die eGFR-Steigungen wurde durch Anpassen eines linearen Regressionsmodells pro Patient und anschließendem T-Test zum Vergleich der Steigungen zwischen den Gruppen bewertet.

Jede Gruppe mit übereinstimmendem Neigungsscore bestand aus 3424 Patienten, 45 % Frauen, 21 % hatten eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und 13,9 % wurden zu Studienbeginn mit Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren behandelt. Die mittlere eGFR betrug 90,6 ml/min/1,73 m2 (SD 19,3) und die mittlere UACR betrug 14,6 mg/g [IQR 0,0–54,7]. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 81,1 Monate (ITT) bzw. 22,3 Monate (AT). Die Hazard-Ratios [95 %-KI] des kombinierten Nierenergebnisses mit GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin betrugen 0,96 [0,82–1,11] (p = 0,566) und 0,71 [0,54–0,95] (p = 0,020) im ITT und AT-Analysen bzw. Die jeweiligen HRs für die erste neue Makroalbuminurie betrugen 0,87 [0,75–0,997] und 0,80 [0,64–0,995]. Die Verwendung von GLP-1 RA war in der AT-Analyse im Vergleich zu Basalinsulin mit einem weniger steilen eGFR-Anstieg verbunden (mittlere jährliche Differenz zwischen den Gruppen von 0,42 ml/min/1,73 m2/Jahr [95 %-KI 0,11–0,73]; p = 0,008).

Die Einleitung von GLP-1-RAs in einer realen Umgebung ist mit einem verringerten Risiko des Fortschreitens der Albuminurie und einer möglichen Milderung des Nierenfunktionsverlusts bei Patienten mit T2D und weitgehend erhaltener Nierenfunktion verbunden.

Etwa 20–40 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes leiden an einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), die entweder durch eine verminderte Nierenfunktion, das Vorliegen einer Albuminurie oder andere Anzeichen einer Nierenschädigung gekennzeichnet ist [1,2,3,4]. CKD ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD), kardiovaskulären Komplikationen und Mortalität verbunden [5, 6]. Mehrere Klassen von Medikamenten verbessern die kardiovaskulären und Nierenergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und CKD, darunter Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi) [7], Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARBs) [8] und Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer (SGLT2i). ) [9] und der nichtsteroidale Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist (MRA) Finerenon [10, 11]. Allerdings gibt es kaum Belege dafür, dass Therapien das Auftreten von Nierenerkrankungen verhindern können.

Viele Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 RAs) verbessern kardiovaskuläre Ergebnisse [12] und Albuminurie-basierte Nierenendpunkte [13,14,15] bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulären Risiko. Einige Hinweise deuten auch darauf hin, dass GLP-1-RAs den Verlust der Nierenfunktion mildern, insbesondere bei Patienten mit Anzeichen einer Nierenerkrankung [12, 16], und dieses Thema wird in der FLOW-Studie offiziell getestet [17]. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zu den Niereneffekten von GLP-1 RA in realen Umgebungen vor [18], insbesondere zu Albuminurie-basierten Ergebnissen oder eGFR-Steigungen. Daher ist unklar, ob die Ergebnisse der klinischen Studien auf breitere Bevölkerungsgruppen mit Typ-2-Diabetes übertragbar sind.

In dieser Beobachtungskohortenstudie verwendeten wir die Datenbank von Maccabi Healthcare Services (MHS), Israels zweitgrößter Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens (HMO), um die Nierenergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die GLP-1-RAs auslösen, mit Basalinsulin zu vergleichen. Wir bewerteten auch das Risiko für ein Fortschreiten der Albuminurie und eine Veränderung der eGFR im Zeitverlauf zwischen den Behandlungsgruppen.

Die MHS-Datenbank umfasst rund 180.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes unter ihren über 2 Millionen Registrierten. Wir schlossen Erwachsene mit Typ-2-Diabetes ein, die eine GLP-1-RA initiierten (Exenatid [12.2007 in Israel eingeführt], Liraglutid [2.2010], Lixisenatid [1.2015], Exenatid mit verlängerter Wirkstofffreisetzung [11.2015], Dulaglutid [4.2016] und Semaglutid [ 8.2019]) oder Basalinsulin zwischen Februar 2010 und Dezember 2019. Der Tag der Medikamenteneinführung wurde als Indexdatum definiert, und das Jahr vor dem Indexdatum wurde als Basiszeitraum definiert. Um die Vergleichbarkeit zwischen den Gruppen zu gewährleisten, wählten wir Basalinsulin als Vergleichssubstanz, da beide Medikamente in diesen Jahren in Israel hauptsächlich als injizierbare Medikamente zur Blutzuckerkontrolle in fortgeschrittenen Diabetesstadien eingesetzt wurden. Dementsprechend schlossen wir Patienten ein, die zum Basiszeitraum mit mindestens zwei anderen blutzuckersenkenden Mitteln (GLAs) behandelt wurden, was die damals in Israel übliche Verwendung widerspiegelte. Es wurden nur diejenigen einbezogen, die zum Basiszeitraum mindestens eine eGFR-Messung hatten. Wir haben Patienten mit Typ-1-Diabetes, eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, einem Hinweis auf eine Nierentransplantation oder Dialysebehandlung oder solche, die innerhalb des Jahres vor dem Indexdatum mit dem Vergleichsmedikament behandelt wurden, ausgeschlossen. Patientinnen mit einem Hinweis auf eine Schwangerschaft innerhalb von 9 Monaten vor dem Indexdatum wurden ebenfalls ausgeschlossen. Um die Verzerrung zu verringern, die mit der Präferenz von Ärzten verbunden ist, schwerkranke Patienten mit bekannten und kostengünstigeren Medikamenten zu behandeln, haben wir Patienten mit der Diagnose Demenz ausgeschlossen; Geschichte der Organtransplantation; bei MHS-Krebs (innerhalb der letzten 5 Jahre) oder Herzinsuffizienzregistern; oder diejenigen, die innerhalb der letzten 180 Tage an ≥ 5 aufeinanderfolgenden Tagen ins Krankenhaus eingeliefert wurden (Zusatzdatei 1: Abbildung S1).

Im Protokoll haben wir zwei Nachbeobachtungszeiträume definiert. In der Intention-to-Treat-Analyse (ITT) wurde die Nachbeobachtung bis zum Ende der Datenverfügbarkeit, dem Tod oder Oktober 2021 fortgesetzt. In der As-Treat-Analyse (AT) wurde die Nachbeobachtung auch bei Beendigung der Exposition zensiert (hinzugefügt um 180). Tage der Nachfrist) oder die Einleitung des Komparators. Darüber hinaus führten wir eine Sensitivitätsanalyse durch, um die ITT-Nachbeobachtung für alle Patienten nach 4 Jahren Nachbeobachtung (ITT-48 Monate) zu zensieren. Der Grundgedanke dieser Analyse bestand darin, die Nachuntersuchung zu beenden, als ein großer Teil der Teilnehmer noch den Studienmedikamenten ausgesetzt war. Außerdem wurde ein Cut-off von vier Jahren gewählt, um die Nachbeobachtungsdauer der LEADER-Studie nachzuahmen [19].

Die Studie wurde vom Institutional Review Board (IRB) der MHS genehmigt. Aufgrund der anonymisierten Natur der Daten verlangte das IRB nicht die Einholung einer Einverständniserklärung der Teilnehmer.

Validierte MHS-Register wurden verwendet, um Patienten mit Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich Herzinsuffizienz), Bluthochdruck oder Krebs zu identifizieren [20,21,22]. Die relevanten Diagnosecodes der Internationalen Klassifikation von Krankheiten 9, die Codes für anatomisch-therapeutisch-chemische Medikamente und die MHS-Register sind in der Zusatzdatei 1: Tabelle S1 aufgeführt. In diese Studie einbezogene Blut- und Urinproben wurden in kommunalen Einrichtungen gesammelt und im MHS-zertifizierten Zentrallabor gemessen. Die eGFR wurde mithilfe der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) berechnet [23]. Der sozioökonomische Status des Wohnsitzes (SES) wurde auf einer Skala von 1 (am niedrigsten) bis 10 (am höchsten) eingestuft. Dieser Wert wurde von Points Location Intelligence Ltd abgeleitet und kombinierte geografische und sozioökonomische Informationen für jedes Viertel (z. B. Ausgaben im Zusammenhang mit Einzelhandelsketten, Kreditkarten und Wohnraum). Dieser Wert korreliert stark mit dem vom israelischen Zentralamt für Statistik gemessenen SES. Dieser Parameter wurde in 4 Gruppen eingeteilt (niedrig [1–3], niedrig-mittel [4, 5], mittel [6, 7] und hoch [8–10]) [24].

Das wichtigste Nierenergebnis war eine Kombination aus bestätigter eGFR-Reduktion um ≥ 40 % gegenüber dem Ausgangswert oder neuer ESKD. Weitere Ergebnisse waren bestätigte oder einmalige eGFR-Reduktionen von ≥ 30, ≥ 40, ≥ 50 oder ≥ 57 % (entsprechend einer Verdoppelung des Serumkreatinins) oder neue ESKD allein. Wir haben auch die Albuminurie-Ergebnisse bewertet: (1) ein kategorischer Anstieg des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (UACR) im Urin für die folgenden Kategorien: < 30, 30- < 300 oder ≥ 300 mg/g; (2) oder neu aufgetretene Makroalbuminurie (UACR ≥ 300) bei Patienten mit UACR ≤ 230 mg/g zu Studienbeginn (ähnlich einem Anstieg des UACR um ≥ 30 %). Die auf Albuminurie basierenden Ergebnisse wurden entweder als Einzelmessung oder als bestätigte Messung bewertet. Darüber hinaus haben wir die eGFR-Steigungen zwischen den Gruppen verglichen.

Zusätzlich zur gesamten Studienpopulation wurden Analysen in Untergruppen durchgeführt, die nach Geschlecht, Alter (< 60 oder ≥ 60 Jahre), Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung, Jahren im Diabetesregister (≤ 10 oder > 10 Jahre) und Body-Mass-Index (< 30) definiert waren oder ≥ 30 kg/m2), HbA1c (< 8 oder ≥ 8 %), UACR (< 30, 30- < 300 oder ≥ 300 mg/g), Behandlung mit ACEi/ARBs und Behandlung mit SGLT2i. Die Patienten wurden auch anhand ihrer Ausgangs-eGFR (≥ 90 und < 90 ml/min/1,73 m2) in Untergruppen eingeteilt; Dieser Schwellenwert wurde aufgrund der relativ erhaltenen Nierenfunktion der Studienpopulation gewählt. Als Sensitivitätsanalyse haben wir die Patienten außerdem in drei eGFR-Untergruppen eingeteilt (≥ 90, 60– < 90 oder < 60 ml/min/1,73 m2).

Den Teilnehmern wurde der Propensity Score (PS) im Verhältnis 1:1 mithilfe von Greedy Matching zugeordnet, wie zuvor beschrieben [25]. Das Modell umfasste 88 Basisparameter, darunter demografische Variablen (einschließlich SES), Krankengeschichte, Begleitmedikamente und Laborwerte (siehe die vollständige Liste in der Zusatzdatei 1). Kontinuierliche Variablen wurden kategorisiert und fehlende Werte wurden als eindeutige „fehlende“ Kategorie definiert, um die Zuordnung aller Patienten zu ermöglichen. Der PS-Abgleich wurde durch Schichten der Basis-eGFR (> 90, 60–90, 45–60, 30–45 und 15–30 ml/min/1,73 m2) durchgeführt.

Die Ausgangswerte wurden anhand von Mittelwert und Standardabweichung (kontinuierliche Variablen mit annähernd normaler Verteilung), Median und IQR (kontinuierliche Variablen mit schiefer Verteilung) oder Proportionen (kategoriale Variablen) beschrieben. Zur Beurteilung der Unterschiede zwischen den GLP-1-RAs und der Basalinsulingruppe wurde die standardisierte Differenz (STD) verwendet, wobei Werte von < 10 % als vernachlässigbar angesehen wurden.

Kumulative Inzidenzfunktionen wurden verwendet, um die Inzidenz der Ergebnisse in jeder Gruppe zu beschreiben. Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodelle wurden angewendet, um Hazard-Verhältnisse, Konfidenzintervalle und p-Werte abzuschätzen. Die Modelle wurden an das konkurrierende Mortalitätsrisiko angepasst, indem ursachenspezifische Gefahrenmodelle für die kumulativen Inzidenzfunktionen und Unterverteilungs-Gefahrenfunktionen für das Cox-Modell verwendet wurden [26].

Die eGFR-Änderung gegenüber dem Ausgangswert zu verschiedenen Zeitpunkten wurde mithilfe gemischter Modelle für wiederholte Messungen geschätzt. Wir haben in den ersten drei Jahren und danach jedes Jahr Zeitfenster von 6 Monaten definiert. In jedem Zeitfenster haben wir für jeden Patienten die eGFR-Messung einbezogen, die dem Ende des Zeitraums am nächsten liegt. Unterschiede zwischen Gruppen zu unterschiedlichen Zeitpunkten wurden mithilfe von Mixed-Effect-Modellen mit wiederholten Messungen geschätzt. In randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) werden eGFR-Steigungen auch mithilfe von Mixed-Effect-Modellen mit wiederholten Messungen geschätzt; Dieser Ansatz eignet sich jedoch möglicherweise nicht für die unregelmäßige Probenahme in realen Umgebungen, in denen die Messzeiten von Patient zu Patient unterschiedlich sind. Um die eGFR-Steigungen zu bewerten, haben wir daher ein lineares Regressionsmodell pro Patient angepasst (mit der Zeit ab Indexdatum als unabhängige Variable und eGFR-Werten als abhängige Variable), sodass wir alle verfügbaren eGFR-Messungen verwenden konnten. Der Unterschied zwischen den Gruppen bei den Schätzungen der linearen Steigung wurde mithilfe eines t-Tests verglichen. Wir haben in diese Analyse nur Patienten mit ≥ 2 eGFR-Messungen einbezogen, bei denen ≥ 180 Tage zwischen der ersten und letzten Bewertung lagen.

Diese Studie umfasste keine formalen Hypothesentests und die p-Werte werden nur zu beschreibenden Zwecken angegeben. Es wurde keine Korrektur für Mehrfachtests durchgeführt. Wir betrachten ap < 0,05 als statistisch signifikant. Die Analysen wurden mit SAS Version 9.4 durchgeführt.

Die Studie wurde von Novo Nordisk finanziert. Der Geldgeber war am Studiendesign, der Datenanalyse, der Dateninterpretation, dem Verfassen des Berichts und der Entscheidung, das Papier zur Veröffentlichung einzureichen, beteiligt. Dieser Bericht wurde gemäß einem vordefinierten Protokoll verfasst, einschließlich Haupt- und Zusatzergebnissen.

Insgesamt begannen 11.634 bzw. 22.598 Patienten mit GLP-1-RAs bzw. Basalinsulin. Nach Anwendung der Einschluss- und Ausschlusskriterien und des PS-Matchings gab es in jeder Gruppe 3424 Teilnehmer (Zusatzdatei 1: Abbildung S1). Das Durchschnittsalter bei Studienbeginn betrug 59,4 Jahre (SD 9,4), und 44,8 % waren weiblich. Zu Studienbeginn hatten die Teilnehmer eine durchschnittliche Diabetesdauer von 9,7 Jahren (4,6), einen Body-Mass-Index von 33,4 (5,4) kg/m2 und einen HbA1c von 9,0 % (1,4). Herz-Kreislauf-Erkrankungen traten bei 21,0 % auf, die mittlere eGFR betrug 90,6 ml/min/1,73 m2 (19,3) und die mittlere [IQR] UACR betrug 14,6 mg/g [0,0–54,7]. Zu Studienbeginn wurden 74,9 % mit ACEi/ARBs und 13,9 % mit SGLT2-Inhibitoren behandelt. Nach dem PS-Matching waren die Ausgangsmerkmale zwischen den Gruppen gut ausgeglichen. (Tabelle 1 und Zusatzdatei 1: Tabellen S2 und S3).

Im ITT-Follow-up betrug die mittlere Anzahl der eGFR-Messungen pro Patient während eines Medians von 81,1 Monaten [IQR 50,9–110,0] 14 bzw. 13 [7–22 und 7–20] für die GLP-1-RAs und die Basalinsulingruppe bzw. (Zusatzdatei 1: Tabellen S4 und S5). Das zusammengesetzte Nierenergebnis (≥ 40 % eGFR-Verlust oder ESKD) trat insgesamt bei 631, 199 und 194 Patienten in den ITT-, ITT-48mo- und AT-Follow-ups auf (Abb. 1 und Zusatzdatei 1: Abbildung S2). . Die Hazard Ratios dieses Ergebnisses mit GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin betrugen 0,96 ([95 %-KI 0,82–1,11]; p = 0,566), 0,85 ([0,64–1,12]; p = 0,246) und 0,71 ([ 0,54–0,95]; p = 0,020) in den ITT-, ITT-48mo- und AT-Follow-ups (Abb. 1). Es gab keine Hinweise darauf, dass die Wirkung in den meisten getesteten Untergruppen variiert, auch nicht bei der Basisbehandlung mit SGLT2i (Abb. 2). Der Behandlungseffekt schien bei Patienten mit eGFR < 90 ausgeprägter zu sein als bei Patienten mit eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 (p-Interaktion = 0,025 [ITT] und 0,058 [AT]). Dieser Zusammenhang war nicht signifikant, wenn diejenigen mit eGFR < 90 weiter in eGFR < 60 oder 60– < 90 ml/min/1,73 m2 unterteilt wurden, obwohl die Richtung ähnlich war (p-Interaktion = 0,083 [ITT] und 0,129 [AT]). (Zusatzdatei 1: Tabelle S6).

Der Zusammenhang zwischen der Einleitung von GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin und dem Risiko eines kombinierten Nierenergebnisses. Das Risiko eines kombinierten Nierenergebnisses (bestätigter Rückgang der eGFR um ≥ 40 % oder neue Nierenerkrankung im Endstadium) wurde zwischen Initiatoren von GLP-1-RAs und Basalinsulin verglichen. Präsentiert werden kumulative Inzidenzfunktionen. In einer Intention-to-Treat-Analyse (ITT) wurden die Patienten bis Oktober 2021, dem Ende der Datenverfügbarkeit, oder bis zum Tod (A) beobachtet. In einer Analyse im behandelten Zustand (AT) wurde die Nachbeobachtung auch beim Absetzen der Studienmedikation oder beim Beginn der Vergleichstherapie zensiert (B). In einer ITT-48-Monats-Analyse (ITT-48mo) zur Nachahmung der LEADER-Studie wurde die ITT-Follow-up auch nach vier Jahren zensiert, als ein großer Teil der Teilnehmer noch die Studienmedikamente einnahm (C). Zum Vergleich zwischen den Behandlungsarmen wurden Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodelle angewendet. GLP-1 RA Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten, eGFR geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

Der Zusammenhang zwischen der Einleitung von GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin und dem Risiko eines kombinierten Nierenergebnisses nach Baseline-Untergruppen. Das Risiko eines kombinierten Nierenergebnisses (bestätigter Rückgang der eGFR um ≥ 40 % oder neue Nierenerkrankung im Endstadium) wurde zwischen Initiatoren von GLP-1-RA und Initiatoren von Basalinsulin in allen Untergruppen verglichen. In der Intention-to-Treat-Analyse (ITT) wurden die Patienten bis Oktober 2021, dem Ende der Datenverfügbarkeit oder dem Tod, beobachtet. In der Analyse im behandelten Zustand (AT) wurde die Nachbeobachtung auch beim Absetzen der Studienmedikation oder beim Beginn der Vergleichstherapie zensiert. Zum Vergleich der Behandlungsarme wurden Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodelle mit einem Interaktionsterm zwischen Untergruppen und dem Behandlungsarm angewendet. Die Ereignisraten (ER) beziehen sich auf 100 Patientenjahre. BDL unter nachweisbaren Werten, BMI-Body-Mass-Index, kardiovaskulärer CV, GLP-1 RA Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten, HbA1c glykiertes Hämoglobin A1c, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate eGFR, RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, SGLT2-Natrium-Glucose-Cotransporter 2 Inhibitoren, UACR-Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis

Das Risiko einer bestätigten eGFR-Reduktion um ≥ 40 % war mit GLP-1 RA im Vergleich zu Basalinsulin nur in der AT-Follow-up-Analyse geringer (HR 0,73 [95 %-KI 0,54–0,97]), nicht jedoch im ITT (HR 0,96 [ 0,82–1,12]) oder ITT-48mo (0,83 [0,63–1,10) Analysen. Ähnliche Trends wurden für andere kategoriale eGFR-Schwellenwerte beobachtet, unabhängig davon, ob sie als Einzelmessung oder als bestätigte Messung definiert sind (Abb. 3). Das ESKD-Risiko unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen (HR 0,92 [0,64–1,32] in der ITT-Analyse). Die Gesamtmortalität mit GLP-1 RA im Vergleich zu Basalinsulin trat in der ITT- bzw. AT-Analyse mit einer Inzidenz von 1,1 vs. 1,5 bzw. 0,5 vs. 1,3 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. In der ITT-Analyse war die Einleitung von GLP-1 RA‘ im Vergleich zu Basalinsulin mit einem geringeren Risiko für eine einmalige (HR 0,90 [0,83–0,97]) und bestätigte (0,89 [0,80–0,99]) kategorische Progression von UACR verbunden ( Abb. 3). Das Risiko einer neu auftretenden Makroalbuminurie bei einmaliger Messung war bei GLP-1 RA ebenfalls geringer (0,87 [0,75–0,997]), nicht jedoch das Risiko einer bestätigten neuen Makroalbuminurie (0,95 [0,78–1,16]). Ähnliche Zusammenhänge zwischen der Einleitung von GLP-1 RA im Vergleich zu Basalinsulin und den Ergebnissen der Albuminurie-Progression wurden für die ITT-48mo- und AT-Analysen beobachtet (Abb. 3 und Zusatzdatei 1: Abbildung S2).

Der Zusammenhang zwischen der Einleitung von GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin und dem Risiko eines kategorialen eGFR-Rückgangs oder einer Albuminurie-Progression in den ITT- und AT-Analysen. Die Risiken einer GFR-Abnahme (um unterschiedliche Schwellenwerte) oder eines Fortschreitens der Albuminurie wurden zwischen Initiatoren von GLP-1-RAs und Initiatoren von Basalinsulin verglichen. In der Intention-to-Treat-Analyse (ITT) wurden die Patienten bis Oktober 2021, dem Ende der Datenverfügbarkeit oder dem Tod, beobachtet. In einer Analyse im behandelten Zustand (AT) wurde die Nachbeobachtung auch beim Absetzen der Studienmedikation oder beim Beginn der Vergleichstherapie zensiert. Ein kategorischer Anstieg der UACR wurde für die folgenden Kategorien definiert: < 30, 30- < 300 oder ≥ 300 mg/g. Eine neu auftretende Makroalbuminurie wurde als UACR ≥ 300 bei Patienten mit einem UACR ≤ 230 mg/g zu Studienbeginn definiert (was einem Anstieg des UACR um ≥ 30 % entspricht). Die Ergebnisse wurden als einzelne oder bestätigte Messung bewertet. Zum Vergleich zwischen den Behandlungsarmen wurden Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodelle angewendet. Die Ereignisraten beziehen sich auf 100 Patientenjahre. c – bestätigte Messung, GLP-1 RAs Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten, eGFR geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, ER-Ereignisrate, ESKD Nierenerkrankung im Endstadium, s-Einzelmessung, UACR Urin-Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis

Im Vergleich zu Basalinsulin hatten Initiatoren von GLP-1-RAs in der AT-Analyse ab dem 12. Monat und danach zu fast allen Zeitpunkten einen abgemilderten eGFR-Verlust (p ≤ 0,027). Eine Minderung des eGFR-Verlusts wurde in der ITT-Analyse nur zu den Zeitpunkten 12, 24 und 30 Monate (p ≤ 0,036) beobachtet, in anderen jedoch nicht (Abb. 4). Die Verwendung von GLP-1-RAs war in der AT-Analyse mit einem weniger steilen eGFR-Anstieg im Vergleich zu Basalinsulin verbunden (mittlere jährliche Differenz zwischen den Gruppen von 0,42 ml/min/1,73 m2/Jahr [95 %-KI 0,11–0,73]; p =). 0,008). In der gesamten Studienpopulation wurden keine signifikanten Unterschiede in der ITT-Analyse (0,08 ml/min/1,73 m2/Jahr [−0,06 bis 0,23]; p = 0,258) oder der ITT-48mo-Analyse (0,14 ml/min/1,73 m2/Jahr [ −0,03 bis 0,30]; p = 0,103) (Abb. 4 und 5).

Die Veränderung der eGFR über die Zeit bei Initiatoren von GLP-1 RA im Vergleich zu Basalinsulin. Zu jedem Zeitpunkt (alle 6 Monate in den ersten 3 Jahren und dann jährlich) haben wir für jeden Patienten die eGFR-Messung berücksichtigt, die dem Ende des Zeitraums am nächsten liegt. Gemischte Modelle mit wiederholten Messungen wurden angewendet, um die Änderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Zeitpunkt zu messen und den p-Wert für die Differenz zwischen den Gruppen zu berechnen (in der Nähe jedes Punktes dargestellt). GLP-1 RAs Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten, eGFR geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

Die Veränderung der eGFR über die Zeit bei Initiatoren von GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin in den ITT- und AT-Analysen, nach Baseline-Untergruppen. Wir haben eine eGFR-Steigung pro Patient berechnet, indem wir ein lineares Regressionsmodell angepasst haben. Anschließend berechneten wir die mittlere eGFR-Steigung über die Zeit für jede Gruppe und verwendeten den T-Test zum Vergleich der Behandlungsgruppen. eGFR-Steigungen werden als ml/min/1,73 m2/Jahr angegeben. BDL unter nachweisbaren Werten, BMI-Body-Mass-Index, CVD-Herz-Kreislauf-Erkrankung, eGFR-geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, GLP-1-RAs-Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonist, HbA1c-glykiertes Hämoglobin A1c, RAAS-Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, SGLT2i-Natrium-Glucose-Transporter-2-Inhibitoren , UACR-Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis

Der Unterschied zwischen den Gruppen in der AT-Analyse wurde bei Patienten mit einer eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 beobachtet, nicht jedoch bei Patienten mit einer eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 (0,95 ml/min/1,73 m2/Jahr [95 %-KI). 0,38–1,52] bzw. 0,09 ml/min/1,73 m2/Jahr [-0,26–0,43]). (Abb. 5 und Zusatzdatei 1: Tabelle S6). In der AT-Analyse betrugen die Gruppenunterschiede in der eGFR-Abnahme mit GLP-1-RAs im Vergleich zu Basalinsulin 0,53 [–0,23 bis 1,28] und 0,41 ml/min/1,73 m2/Jahr [0,07–0,74] bei denjenigen mit oder ohne SGLT2i Therapie zu Studienbeginn (Abb. 5).

Wir haben über ein Jahrzehnt reale Daten verwendet, um die Nierenergebnisse zwischen Initiatoren von GLP-1-RAs und Basalinsulin zu vergleichen. GLP-1-RAs-Initiatoren hatten im Vergleich zu Basalinsulin ein geringeres Risiko für das Fortschreiten der Albuminurie. Sie hatten auch ein geringeres Risiko für ein kombiniertes Ergebnis von ≥ 40 % eGFR-Verlust oder ESKD, begleitet von einer Abschwächung der eGFR-Steigung, in der AT-Analyse, nicht jedoch in der ITT-Analyse. Die Behandlungseffekte schienen bei Patienten mit einer eGFR < 90 ausgeprägter zu sein als bei ≥ 90 ml/min/1,73 m2. Alles in allem deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die kontinuierliche Anwendung von GLP-1-RAs bei einer allgemeinen Population von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem geringeren Nierenrisiko verbunden sein könnte, was weitere Untersuchungen rechtfertigt.

Die meisten Daten zu den Auswirkungen von GLP-1-RAs auf die Nieren stammen aus kardiovaskulären Outcome-Studien (CVOTs), in die Patienten mit Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko aufgenommen wurden [12, 15], wobei es an realen Daten mangelt [18]. Eine Studie ergab einen geringeren Rückgang der eGFR nach einem Jahr Behandlung mit GLP-1-RAs im Vergleich zu anderen GLAs [27]. In einer anderen Studie mit einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 1,0–1,5 Jahren war die Verwendung von GLP-1-RAs im Vergleich zu mit einem geringeren Risiko für das zusammengesetzte Ergebnis eines eGFR-Rückgangs um > 50 %, ESKD oder Gesamtmortalität verbunden entweder Initiatoren von DPP4-Inhibitoren oder Sulfonylharnstoffen [28]. In einer längeren Studie (mittlere Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren) wurde im Vergleich zu DPP4i ein geringeres Risiko für ein kombiniertes Ergebnis einer Nierenersatztherapie oder einen nierenversagenbedingten Krankenhausaufenthalt oder Tod bei Initiatoren von GLP-1-RAs festgestellt [29]. Die aktuelle Analyse ergänzt diese Studien um mehrere Aspekte. Zunächst verwenden wir ein injizierbares Vergleichsinsulin, das wie GLP-1-RAs häufig in fortgeschritteneren Diabetesstadien in Israel und anderen Ländern eingesetzt wird. Zweitens haben wir aufgrund der großen und detaillierten Anzahl von eGFR-Proben während der Nachuntersuchung (Median von 13 Messungen über 84 Monate) die Veränderung der eGFR zu verschiedenen Zeitpunkten detailliert dargestellt. Drittens haben wir die jährliche eGFR-Steigung über die Zeit bei jeder Behandlung bewertet. Viertens bestätigen wir die günstigen Auswirkungen von GLP-1-RAs auf Albuminurie-basierte Ergebnisse, wie in klinischen Studien gezeigt. Fünftens liefern wir wichtige Daten zu den Auswirkungen von GLP-1-RAs auf die Nieren bei Patienten, die bereits mit SGLT2i behandelt wurden.

Bei den meisten CVOTs mit GLP-1-RA verringerten die Medikamente das Risiko einer neuen Makroalbuminurie im Vergleich zu Placebo [12, 15]. In diesen Studien wurden jedoch Populationen von Patienten mit erhöhtem Herz-Kreislauf- und Nierenrisiko befragt. Es ist unklar, ob diese Vorteile auf die allgemeine Population von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit geringerem Ausgangsrisiko für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen, wie beispielsweise die Teilnehmer der aktuellen Studie, übertragbar sind. Aufgrund der detaillierten UACR-Daten in MHS konnten wir die Albuminurie-Ergebnisse analysieren. Wir fanden heraus, dass die Verwendung von GLP-1-RAs in der Praxis im Vergleich zu Basalinsulin mit einem geringeren Risiko für einen einmaligen und bestätigten kategorialen Anstieg der UACR oder eine einmalige neue Makroalbuminurie verbunden war. Das Risiko einer bestätigten neuen Makroalbuminurie unterschied sich zwischen den Gruppen nicht. Das Fehlen eines statistisch signifikanten Effekts auf dieses Ergebnis, von dem wiederholt gezeigt wurde, dass es sich bei den CVOTs mit GLP-1-RAs verbessert [12], kann durch die Unregelmäßigkeit der UACR-Probenahme in der realen Umgebung im Vergleich zu CVOTs erklärt werden. Von Bedeutung ist, dass sich die Ergebnisse einer Einzelmessung der Albuminurie als ausreichend erwiesen haben, um die Behandlungseffekte von Arzneimitteln zu erkennen [30, 31]. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass die in RCTs beobachteten Albuminurie-senkenden Wirkungen von GLP-1-RAs auch für eine allgemeine Population von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem geringeren kardiovaskulären und Nierenrisikoprofil relevant sind.

Bei der Metaanalyse von CVOT-Daten erreichten die Auswirkungen von GLP-1-RAs auf die Verschlechterung der Nierenfunktion (mit Ausnahme der Albuminurie-Komponente) nur eine marginale statistische Signifikanz bei hoher Heterogenität zwischen den Studien [12]. Eine aktuelle gepoolte Analyse der LEADER- und SUSTAIN-6-Studien zeigte ein geringeres Risiko für eine anhaltende Verringerung der eGFR um ≥ 40 % oder ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert [32]. Diese Effekte waren bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 oder mit einer UACR ≥ 30 mg/g ausgeprägter. In der PIONEER-5-Studie, an der Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung teilnahmen, führte die orale Einnahme von Semaglutid über ein Jahr im Vergleich zu Placebo zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der eGFR-Werte [33]. Die AWARD-7-Studie zeigte jedoch, dass Dulaglutid bei Patienten mit T2D und CKD den eGFR-Verlust im Vergleich zu Insulin Glargin milderte [34], insbesondere in einer Untergruppe von Patienten mit Makroalbuminurie zu Studienbeginn [35]. In Übereinstimmung mit diesen Daten stellten wir fest, dass der Zusammenhang zwischen der Verwendung von GLP-1-RAs und dem Nierenergebnis bei Patienten mit niedrigerer eGFR ausgeprägter zu sein schien. Die laufende FLOW-Studie untersucht die Niereneffekte von einmal wöchentlich verabreichtem Semaglutid sc bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung. Die Einschreibung erfolgt stratifiziert nach der Behandlung mit SGLT2i zu Studienbeginn (15,5 % der Teilnehmer [17]). Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie Aufschluss über die Auswirkungen von GLP-1 RA auf die Nierenergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion geben und darüber, ob die Verwendung von SGLT2i diese Auswirkungen verändert.

Studien aus dem letzten Jahrzehnt zeigen, dass GLP-1 RA und SGLT2i krankheitsmodifizierende Arzneimittel sind, deren Nutzen für die Nieren und das Herz-Kreislauf-System über ihre blutzuckersenkenden Wirkungen hinausgeht [36]. Da diese Medikamente gleichzeitig entwickelt und untersucht wurden, gibt es nur begrenzte Langzeitdaten darüber, ob ihre Kombination einen zusätzlichen Herz-Kreislauf- oder Nierenschutz hat. In unserer Studie erhielten 950 Patienten zu Studienbeginn SGLT2i, mehr als bei jedem CVOT mit GLP-1RA [12]. Die in der AT-Analyse beobachteten Nierenvorteile durch GLP-1-RAs schienen bei Patienten, die zu Studienbeginn mit SGLT2i behandelt wurden, nicht abgemildert zu werden, obwohl die Population nicht nach der Verwendung von SGLT2i stratifiziert wurde. In der AMPLITUDE-O-Studie, die nach der Baseline-SGLT2i-Therapie stratifiziert wurde, waren die Auswirkungen von Efpeglenatid im Vergleich zu Placebo auf die kardiovaskulären und Nierenergebnisse bei Verwendung von SGLT2i konsistent [32]. Unter den 618 (15,2 %) Teilnehmern, die zu Studienbeginn SGLT2i verwendeten, verbesserte Efpeglenatid das kombinierte Nierenergebnis aus aufgetretener Makroalbuminurie, bestätigtem Verlust von ≥ 40 % oder ESKD um 48 % (95 %-KI [17–67]). Diese kumulierten Daten sind relevant für eine wichtige klinische Frage, ob die kombinierte Verwendung von GLP-1 RA und SGLT2i für zusätzlichen Herz-Kreislauf- und Nierenschutz empfohlen werden sollte.

Dies ist eine Beobachtungsstudie, und obwohl wir unterschiedliche Ansätze zur Nachbildung einer RCT-Einstellung verwendet haben, kann kein Kausalzusammenhang festgestellt werden. Praxisnahe Analysen stellen mehrere Herausforderungen dar, die sorgfältige Fachkenntnisse erfordern. In dieser Studie folgten wir aktuellen Empfehlungen [37]. Wir haben nämlich ein vordefiniertes Protokoll mit Neuinitiatoren-Design verwendet, spezifische Ergebnisse definiert, einen Insulin-Komparator verwendet, der auch in fortgeschrittenen Stadien von Typ-2-Diabetes indiziert ist, und PS-Matching angewendet, um die Kohorten auszugleichen. Allerdings waren die Ausgangsmerkmale der Studienkohorten vor dem Matching unausgewogen, und keine statistische Methode ist in der Lage, die Randomisierung vollständig zu emulieren, sodass eine verbleibende Verwechslung nicht ausgeschlossen werden kann. Außerdem schränkt das PS-Matching die Generalisierbarkeit der Ergebnisse auf Populationen ein, die dabei ausgeschlossen wurden. Wir haben außerdem sowohl ITT- als auch AT-Analysen vordefiniert, die jeweils unterschiedliche Aspekte der Wirksamkeit von Medikamenten in der Praxis berücksichtigen. Das ITT-Follow-up hatte eine lange mittlere Dauer von 81,1 Monaten. Während des größten Teils der Nachbeobachtungszeit wurden die Patienten jedoch nicht mit dem Indexmedikament allein behandelt, d. Daher bevorzugten frühere Studien eine AT-Analyse zur Bewertung der Behandlungseffekte von eGFR-Steigungen [38]. Andererseits ist die AT-Analyse aufgrund einer unausgewogenen Zensur anfällig für Verzerrungen. Beispielsweise betrug die Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) für die Mortalität im AT-Follow-up mit Basalinsulin und GLP-1-RAs 1,3 bzw. 0,5. Dieser Unterschied ist viel größer als in RCTs gezeigt [12]. Dies lässt sich möglicherweise nicht direkt auf die Behandlungszuteilung zurückführen und ist möglicherweise durch das Absetzen von GLP-1 RA oder den Beginn der Insulingabe bei Patienten zu erklären, bei denen eine deutliche Verschlechterung ihres klinischen Zustands auftritt. Um diesen Herausforderungen zu begegnen, führten wir eine zusätzliche Analyse durch, bei der die ITT-Nachuntersuchung nach 4 Jahren zensiert wurde und die LEADER-Studie nachahmte [13, 19]. Diese Analyse folgt immer noch dem ITT-Prinzip, die Zensur wird jedoch eingestellt, wenn sich die meisten Teilnehmer noch in der Indexbehandlung befinden. Die Anzahl der Ereignisse in dieser Analyse war aufgrund des geringen Grundrisikos der Bevölkerung relativ gering, was die Fähigkeit zur Erkennung von Behandlungseffekten verringerte. Allerdings entsprachen die Behandlungseffekte eher denen der AT-Analyse. Schließlich erforderte die Unähnlichkeit zwischen den Grundmerkmalen der vorab abgeglichenen Kohorten einen umfassenden Abgleich. Schließlich umfasst diese Studie eine Gesundheitsorganisation, wodurch die externe Validität der Studie auf andere Bevölkerungsgruppen oder Gesundheitssysteme beschränkt wird.

Im Vergleich zu Basalinsulin ist die Einleitung von GLP-1-RAs in einer realen Umgebung mit einem verringerten Risiko einer Albuminurie-Progression und einer möglichen Milderung des Nierenfunktionsverlusts bei Patienten mit T2D und weitgehend erhaltener Nierenfunktion verbunden. Der Zusammenhang zwischen der Verwendung von GLP-1-RAs und dem Nierenergebnis schien vor allem bei Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 beobachtet zu werden.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage und in Erwartung des Studienprotokolls und der Studienvorschriften beim entsprechenden Autor erhältlich.

Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer

Angiotensin-Rezeptor-Blocker

Wie behandelt

Chronisches Nierenleiden

Zusammenarbeit im Bereich der Epidemiologie chronischer Nierenerkrankungen

Herzkreislauferkrankung

Studien zu kardiovaskulären Ergebnissen

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

Nierenerkrankung im Endstadium

Glukose-senkende Mittel

Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten

Organisation für die Instandhaltung des Gesundheitswesens

Gefahrenverhältnis

Institutioneller Prüfungsausschuss

Interquartilbereich

Absicht zu behandeln

Maccabi-Gesundheitsdienste

Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist

Propensity-Score

Randomisierte kontrollierte Studien

Sozioökonomischen Status

Standardisierte Differenz

Typ 2 Diabetes

Verhältnis von Urin-Albumin zu Kreatinin

Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, Heagerty PJ, Tuttle K, Weiss NS, et al. Klinische Manifestationen einer Nierenerkrankung bei Erwachsenen mit Diabetes in den USA, 1988–2014. JAMA. 2016;316:602–10. https://doi.org/10.1001/jama.2016.10924.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Birkeland KI, Bodegard J, Eriksson JW, Norhammar A, Haller H, Linssen GCM, et al. Manifestation von Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung sowie Mortalitätsrisikoassoziationen bei Typ-2-Diabetes: eine große multinationale Kohortenstudie. Diabetes Fettleibigkeit Metab. 2020;22:1607–18. https://doi.org/10.1111/dom.14074.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

American Diabetes Association Professional Practice Committee, Draznin B, Aroda VR, Bakris G, Benson G, Brown FM, et al. 11. Chronische Nierenerkrankung und Risikomanagement: Standards der medizinischen Versorgung bei Diabetes – 2022. Diabetes-Behandlung. 2022;45:S175–84. https://doi.org/10.2337/dc22-S011.

Artikel Google Scholar

Schechter M, Melzer Cohen C, Yanuv I, Rozenberg A, Chodick G, Bodegård J, et al. Epidemiologie des Diabetes-Herz-Nieren-Spektrums: ein Querschnittsbericht von 1,4 Millionen Erwachsenen. Herz-Kreislauf-Diabetol. 2022;21:104. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01521-9.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fox CS, Matsushita K, Woodward M, Bilo HJG, Chalmers J, Heerspink HJL, et al. Zusammenhänge zwischen Nierenerkrankungen und Mortalität und Nierenerkrankungen im Endstadium bei Personen mit und ohne Diabetes: eine Metaanalyse. Lanzette. 2012;380:1662–73. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61350-6.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronische Nierenerkrankung und das Risiko von Tod, kardiovaskulären Ereignissen und Krankenhausaufenthalten. N Engl J Med. 2004;351:1296–305. https://doi.org/10.1056/NOMoa041031.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. Die Wirkung der Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms auf die diabetische Nephropathie. Die kollaborative Studiengruppe. N Engl J Med. 1993;329:1456–62. https://doi.org/10.1056/NEJM199311113292004.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotektive Wirkung des Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten Irbesartan bei Patienten mit Nephropathie aufgrund von Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. 2001;345:851–60. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011303.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin und Nierenergebnisse bei Typ-2-Diabetes und Nephropathie. N Engl J Med. 2019;380:2295–306. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1811744.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anchor SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskuläre Ereignisse unter Finerenon bei Nierenerkrankungen und Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. 2021;385:2252–63. https://doi.org/10.1056/NOMoa2110956.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bakris GL, Agarwal R, Anchor SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, et al. Wirkung von Finerenon auf die Folgen chronischer Nierenerkrankungen bei Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. Rev. 2020;383:2219–2 https://doi.org/10.1056/NOMoa2025845.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, et al. Kardiovaskuläre, Mortalitäts- und Nierenergebnisse mit GLP-1-Rezeptoragonisten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse randomisierter Studien. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–62. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00203-5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, et al. Liraglutid und Nierenergebnisse bei Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. 2017;377:839–48. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1616011.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutid und Nierenergebnisse bei Typ-2-Diabetes: eine explorative Analyse der randomisierten, placebokontrollierten REWIND-Studie. Lanzette. 2019;394:131–8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31150-X.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mosenzon O, Schechter M, Leibowitz G. Nierenergebnisse mit Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Adv Chronische Nierenerkrankung. 2021;28:347–60. https://doi.org/10.1053/j.ackd.2021.04.005.

Artikel PubMed Google Scholar

Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, Buse JB, Idorn T, Mahaffey KW, et al. Wirkung der Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten Semaglutid und Liraglutid auf die Nierenergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: gepoolte Analyse von SUSTAIN 6 und LEADER. Verkehr. 2022;145:575–85. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055459.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Rossing P, Baeres FMM, Bakris G, Bosch-Traberg H, Gislum M, Gough SCL, et al. Die Begründung, das Design und die Basisdaten von FLOW, einer Studie zu Nierenergebnissen mit einmal wöchentlichem Semaglutid bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung. Nephrol-Zifferblatt-Transplantation. 2023. https://doi.org/10.1093/ndt/gfad009.

Artikel PubMed Google Scholar

Caruso I, Cignarelli A, Sorice GP, Natalicchio A, Perrini S, Laviola L, et al. Kardiovaskuläre und renale Wirksamkeit von GLP-1-Rezeptoragonisten im Vergleich zu anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln bei Typ-2-Diabetes: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse realer Studien. Metaboliten. 2022. https://doi.org/10.3390/metabo12020183.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutid und kardiovaskuläre Ergebnisse bei Typ-2-Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311–22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weitzman D, Chodick G, Shalev V, Grossman C, Grossman E. Prävalenz und Faktoren im Zusammenhang mit resistenter Hypertonie in einer großen Gesundheitsorganisation in Israel. Hypertonie. 2014;64:501–7. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03718.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Shalev V, Chodick G, Goren I, Silber H, Kokia E, Heymann AD. Die Verwendung eines automatisierten Patientenregisters zur Verwaltung und Überwachung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und damit verbundenen Ergebnissen in einer großen Gesundheitsorganisation. Int J Cardiol. 2011;152:345–9. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2010.08.002.

Artikel PubMed Google Scholar

Israelisches Nationales Krebsregister, Israelisches Zentrum für Krankheitskontrolle, Gesundheitsministerium. 2018. https://www.health.gov.il/English/MinistryUnits/HealthDivision/Icdc/Icr/Pages/default.aspx. Zugriff am 6. Mai 2021.

Schwandt A, Denkinger M, Fasching P, Pfeifer M, Wagner C, Weiland J, et al. Vergleich von MDRD, CKD-EPI und Cockcroft-Gault-Gleichung in Bezug auf die gemessene glomeruläre Filtrationsrate bei einer großen Kohorte mit Diabetes. J Diabetes kompliziert. 2017;31:1376–83. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2017.06.016.

Artikel Google Scholar

Hananel R, Fishman R, Malovicki-Yaffe N. Urbane Vielfalt und epidemische Widerstandsfähigkeit: der Fall von COVID-19. Städte. 2022;122:103526. https://doi.org/10.1016/j.cities.2021.103526.

Artikel PubMed Google Scholar

Schechter M, Melzer-Cohen C, Rozenberg A, Yanuv I, Chodick G, Karasik A, et al. Kardiorenale Ergebnisse mit Natrium/Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und geringem Nierenrisiko: Beweise aus der Praxis. Herz-Kreislauf-Diabetol. 2021;20:169. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01362-y.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Austin PC, Lee DS, Fine JP. Einführung in die Analyse von Überlebensdaten bei Vorliegen konkurrierender Risiken. Verkehr. 2016;133:601–9. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017719.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Boye KS, Botros FT, Haupt A, Woodward B, Lage MJ. Verwendung von Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten und Nierenfunktionsstörung: eine retrospektive Analyse einer Datenbank für elektronische Gesundheitsakten in der US-Bevölkerung. Diabetes Ther. 2018;9:637–50. https://doi.org/10.1007/s13300-018-0377-5.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xie Y, Bowe B, Gibson AK, McGill JB, Maddukuri G, Yan Y, et al. Vergleichende Wirksamkeit von SGLT2-Inhibitoren, GLP-1-Rezeptoragonisten, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen auf das Risiko von Nierenschäden: Emulation einer Zielstudie unter Verwendung von Gesundheitsdatenbanken. Diabetes-Behandlung. 2020;43:2859–69. https://doi.org/10.2337/dc20-1890.

Artikel PubMed Google Scholar

Pasternak B, Wintzell V, Eliasson B, Svensson AM, Franzén S, Gudbjörnsdottir S, et al. Verwendung von Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten und Risiko schwerwiegender renaler Ereignisse: skandinavische Kohortenstudie. Diabetes-Behandlung. 2020;43:1326–35. https://doi.org/10.2337/dc19-2088.

Artikel PubMed Google Scholar

Kröpelin TF, de Zeeuw D, Remuzzi G, Bilous R, Parving HH, Heerspink HJL. Bestimmung des optimalen Protokolls zur Messung eines Albuminurie-Klassenübergangs in klinischen Studien bei diabetischer Nierenerkrankung. J Am Soc Nephrol. 2016;27:3405–12. https://doi.org/10.1681/ASN.2015101150.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Mosenzon O, Wiviott SD, Heerspink HJL, Dwyer JP, Cahn A, Goodrich EL, et al. Die Wirkung von Dapagliflozin auf Albuminurie in DECLARE-TIMI 58. Diabetes Care. 2021;44:1805–15. https://doi.org/10.2337/dc21-0076.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lam CSP, Ramasundarahettige C, Branch KRH, Sattar N, Rosenstock J, Pratley R, et al. Efpeglenatid und klinische Ergebnisse mit und ohne gleichzeitige Anwendung der Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Hemmung bei Typ-2-Diabetes: explorative Analyse der AMPLITUDE-O-Studie. Verkehr. 2022;145:565–74. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057934.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, Eriksson JW, Heller S, Hels OH, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Semaglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (PIONEER 5): eine placebokontrollierte, randomisierte Phase-3a-Studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:515–27. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30192-5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, et al. Dulaglutid versus Insulin glargin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung (AWARD-7): eine multizentrische, offene, randomisierte Studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:605–17. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30104-9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tuttle KR, Rayner B, Lakshmanan MC, Kwan AYM, Konig M, Shurzinske L, et al. Klinische Ergebnisse nach Albuminurie-Status mit Dulaglutid im Vergleich zu Insulin Glargin bei Teilnehmern mit Diabetes und CKD: explorative AWARD-7-Analyse. Niere360. 2021;2:254–62. https://doi.org/10.34067/KID.0005852020.

Artikel PubMed Google Scholar

Mosenzon O, Del Prato S, Schechter M, Leiter LA, Ceriello A, DeFronzo RA, et al. Von blutzuckersenkenden Mitteln bis hin zu krankheits-/diabetesmodifizierenden Medikamenten: ein „EINFACHER“ Ansatz zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Herz-Kreislauf-Diabetol. 2021;20:92. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01281-y.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gokhale M, Stürmer T, Buse JB. Beweise aus der Praxis: Der Teufel steckt im Detail. Diabetologie. 2020;63:1694–705. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05217-1.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, et al. Nierenergebnisse im Zusammenhang mit der Verwendung von SGLT2-Inhibitoren in der realen klinischen Praxis (CVD-REAL 3): eine multinationale Beobachtungskohortenstudie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:27–35. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Referenzen herunterladen

Einige der Daten wurden als kurze mündliche Präsentation auf der Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) vom 19. bis 23. September 2022 präsentiert.

Diese Forschung wurde durch ein unabhängiges Stipendium von Novo Nordisk unterstützt.

Meir Schechter und Cheli Melzer Cohen haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen

Diabetes-Abteilung, Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Hadassah Medical Center, POB 12000, 9112001, Jerusalem, Israel

Meir Schechter, Alisa Fishkin, Aliza Rozenberg, Ilan Yanuv, Dvora R. Sehtman-Shachar und Ofri Mosenzon

Medizinische Fakultät, Hebräische Universität Jerusalem, Jerusalem, Israel

Meir Schechter, Alisa Fishkin, Aliza Rozenberg, Ilan Yanuv, Dvora R. Sehtman-Shachar und Ofri Mosenzon

Abteilung für klinische Pharmazie und Pharmakologie, Universitätsklinikum Groningen, Universität Groningen, Groningen, Niederlande

Meir Schechter

Maccabi Institute for Research and Innovation, Maccabi Healthcare Services, Tel Aviv, Israel

Cheli Melzer Cohen, Gabriel Chodick und Avraham Karasik

School of Public Health Sackler, Medizinische Fakultät, Universität Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Gabriel Chodick

Novo Nordisk A/S, Kopenhagen, Dänemark

Alice Clark, Trine J. Abrahamsen und Jack Lawson

Universität Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Abraham Karasik

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MS, CMC, AK und OM haben diese Studie konzipiert und das erste Protokoll geschrieben. AR, IY, TJA, AC, JL und GC lieferten aufschlussreiche Kommentare zum Protokoll und zum Studiendesign. CMC, GC, AK, OM sammelten Daten. CMC führte die Analysen durch. MS und OM haben den ersten Entwurf geschrieben. IY, AR und TJA stellten statistische Expertise zur Verfügung. Von MS, CMC, AF und DRS entworfene Figuren. Alle Autoren haben den endgültigen Entwurf überprüft und kommentiert. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Ofri Mosenzon.

Die Studie wurde vom Institutional Review Board (IRB) der MHS genehmigt. Aufgrund der anonymisierten Natur der Daten verlangte das IRB nicht die Einholung einer Einverständniserklärung der Teilnehmer.

Unzutreffend.

MS meldet Reiseunterstützung von Novo Nordisk und AstraZeneca durch das Haddasah Medical Center. CMC, AF, DRS und GC haben keinen zu meldenden Interessenkonflikt. IY und AR erhalten eine stündliche Vergütung von AstraZeneca über das Hadassah Medical Center und von Novo Nordisk. AC und JL sind Mitarbeiter von NovoNordisk. TJA ist Mitarbeiter und Aktionär von NovoNordisk. AK hat Forschungsstipendien und Vortragshonorare von AstraZeneca, Novo Nordisk und Boehringer Ingelheim erhalten. Ab dem 1. Mai 2023 bin ich Mitarbeiter von Regeneron Pharmacutical. OM-Berichte Beirat: Novo Nordisk, Eli Lilly, Sanofi, Merck Sharp & Dohme, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, BOL Pharma. Forschungsstipendium durch das Hadassah Hebrew University Hospital: Novo Nordisk, AstraZeneca. Referentenbüro: AstraZeneca, Novo Nordisk, Eli Lilly, Sanofi, Merck Sharp & Dohme, Boehringer Ingelheim.

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. Für diese Studie verwendete Variablendefinitionen, einschließlich ICD-9- und ATC-Codes sowie MHS-Register. Tabelle S2. Basisparameter bei Initiatoren von GLP-1-RAs oder Basalinsulin vor dem Propensity-Score-Matching. Tabelle S3. Jahr des Behandlungsbeginns nach Studiengruppe, vor und nach dem Matching. Tabelle S4. Mediane Follow-up-Dauer pro Follow-up-Analyse insgesamt und nach Behandlungsarmen. Tabelle S5. Mittlere Anzahl von eGFR-Messungen während der Nachbeobachtung pro Folgeanalyse insgesamt und nach Behandlungsarmen. Tabelle S6. Risiko des primären zusammengesetzten Nierenergebnisses oder mittleren eGFR-Verlusts bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert > 90, 60– < 90 und < 60 ml/min/1,73 m2. Abbildung S1. CONSORT-Diagramm, das die Bildung der Studienpopulation beschreibt. Abbildung S2. Der Zusammenhang zwischen der Einleitung von GLP-1-RA im Vergleich zu Basalinsulin und dem Risiko eines kategorialen eGFR-Rückgangs oder einer Albuminurie-Progression in den ITT-48mo-Analysen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Schechter, M., Melzer Cohen, C., Fishkin, A. et al. Verlust der Nierenfunktion und Fortschreiten der Albuminurie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten im Vergleich zu Basalinsulin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Beweise aus der Praxis. Cardiovasc Diabetol 22, 126 (2023). https://doi.org/10.1186/s12933-023-01829-0

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Eingegangen: 25. Februar 2023

Angenommen: 07. April 2023

Veröffentlicht: 27. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01829-0

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